CAL20.C Variante de SARS-CoV-2 que se dispara en California evade la respuesta inmune del huésped


El efecto de diferentes anticuerpos neutralizantes, tanto obtenido por vacuna como de suero de convalecientes, sugiere que están surgiendo nuevas variantes que pueden evadir la respuesta inmune humana.

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se une a las células huésped a través de su proteína de pico, que tiene dos partes, las subunidades S1 y S2. La subunidad S1 tiene el dominio de unión al receptor (RBD) y el dominio N-terminal (NTD). El RBD se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del huésped para infectar las células del huésped.

Estudio: Evasión inmune del SARS-CoV-2 mediante la variante B.1.427 / B.1.429

Los anticuerpos neutralizantes son producidos contra el RBD y el NTD por individuos infectados y vacunados. Algunos anticuerpos monoclonales específicos de RBD se encuentran actualmente en ensayos clínicos o están aprobados para su uso en el tratamiento de pacientes con COVID-19.

La continua propagación del virus lo ha llevado a evolucionar rápidamente, con varias variantes emergentes en diferentes partes del mundo. Las variantes B.1.1.7, B.1.351 y las cepas P.1 tienen varias mutaciones en la porción de pico y otras regiones del genoma viral. Algunas de estas mutaciones han reducido la potencia neutralizante de anticuerpos monoclonales, sueros de convalecientes y algunas vacunas.

Otra variante, B.1.427 / B.1.429, surgió en California en mayo de 2020 y ahora se ha extendido a varios otros países. La variante B.1.427 / B.1.429 tiene más del 50% de prevalencia en California desde febrero de 2021. Tiene las mutaciones S13I, W152C en el NTD y la mutación L452R en el RBD. Esto ha sido catalogado como una variante de preocupación (VOC) por los Centros para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) debido a su rápida propagación.

En un estudio publicado en el bioRxiv* Preprint Server, los investigadores informan del efecto de neutralizar los anticuerpos de pacientes recuperados o de individuos vacunados con ARNm sobre la neutralización de esta variante.

Distribución geográfica y evolución de la prevalencia en el tiempo del COV SARS-CoV-2 B.1.427 / B.1.429.  (A) Mapa mundial que muestra la distribución geográfica y los recuentos de secuencias de COV B.1.427 / B.1.429 al 26 de marzo de 2021. (B) Recuentos de secuencia de COV acumulativos e individuales B.1.427 / B.1.429 por mes.  (CE).  Número total de secuencias de SARS-CoV-2 (gris) y VOC B.1.427 / B.1.429 (azul / naranja) depositadas mensualmente en todo el mundo (C), en los EE. UU. (D) y en California (E).  (F y G) Número total de secuencias B.1.427 y B.1.429 depositadas por país (F) y por estados de EE. UU. (G) al 26 de marzo de 2021.

Distribución geográfica y evolución de la prevalencia en el tiempo del COV SARS-CoV-2 B.1.427 / B.1.429. (A) Mapa mundial que muestra la distribución geográfica y los recuentos de secuencias de COV B.1.427 / B.1.429 al 26 de marzo de 2021. (B) Recuentos de secuencia de COV acumulativos e individuales B.1.427 / B.1.429 por mes. (CE). Número total de secuencias de SARS-CoV-2 (gris) y VOC B.1.427 / B.1.429 (azul / naranja) depositadas mensualmente en todo el mundo (C), en los EE. UU. (D) y en California (E). (F y G) Número total de secuencias B.1.427 y B.1.429 depositadas por país (F) y por estados de EE. UU. (G) al 26 de marzo de 2021.

Prueba de neutralización de anticuerpos de la cepa B.1.427 / B.1.429

Usando un sistema lentiviral, los investigadores vieron que la actividad neutralizante de los anticuerpos provocados por las vacunas Moderna y Pfizer / BioNtech se redujo aproximadamente 3 veces y 4 veces, respectivamente, similar a la de la cepa B.1.351 y ligeramente más alta. que la actividad neutralizante hacia la cepa B.1.1.7 y la cepa P.1.

Los sueros obtenidos de personas que se recuperaron de COVID-19 después de ser infectados por la cepa Wuhan-1 original mostraron una reducción de aproximadamente 5 veces en la neutralización de la cepa B.1.427 / B.1.429 en comparación con la cepa D614G, comparable a la observada. para otras cepas mutantes. Esto indica que las respuestas de anticuerpos provocadas por la vacunación son de una calidad un poco más alta que las de la infección natural.

Los sueros obtenidos de personas infectadas con B.1.1.7 mostraron una actividad neutralizante casi indetectable contra la variante D614G y otros COV, incluido B.1.427 / B.1.429. Esto sugiere que la infección con la variante B.1.1.7, el linaje dominante en Europa y algunos otros países, produce niveles bajos de anticuerpos neutralizantes cruzados contra otras variantes.

A continuación, el equipo comparó la actividad neutralizante de varios anticuerpos monoclonales específicos de RBD y NTD con la cepa D614G y las mutaciones de pico B.1.427 / B.1.429 utilizando un sistema de virus pseudo-tipo.

Representación de superficie del SARS-CoV-2 RBD (gris) unido a los fragmentos Fab de bamlanivimab (LY-CoV555, naranja, PDB 7CM4) y regdanvimab (CT-P59, púrpura, PDB 7KMG) mostrados como cintas.  La cadena lateral de L452 se muestra como esferas rojas para indicar su ubicación central dentro de los epítopos de estos dos mAb.  El glicano N343 se presenta como esferas azules.

Representación de superficie del SARS-CoV-2 RBD (gris) unido a los fragmentos Fab de bamlanivimab (LY-CoV555, naranja, PDB 7CM4) y regdanvimab (CT-P59, púrpura, PDB 7KMG) mostrados como cintas. La cadena lateral de L452 se muestra como esferas rojas para indicar su ubicación central dentro de los epítopos de estos dos mAb. El glicano N343 se presenta como esferas azules.

De los 35 anticuerpos que probaron, encontraron que 14 tenían una potencia neutralizante reducida. El efecto del cóctel de anticuerpos casirivimab / imdevimab que recibió autorización de uso de emergencia en los Estados Unidos no cambió debido a la mutación L452R.

Diez anticuerpos monoclonales específicos para el RBD mostraron una neutralización 10 veces reducida de B.1.427 / B.1.429 y tenían una escasa unión al mutante L452R RBD. Las mutaciones S31I y W152C eliminaron el efecto de neutralización de los anticuerpos monoclonales específicos de NTD.

Fuerte presión selectiva por mutaciones

Debido a que la mutación S31I está presente en el péptido señal y se cree que desplaza el sitio de escisión del péptido señal, es probable que la mutación afecte la integridad del sitio antigénico NTD, comprometiendo el extremo N-terminal. Junto con la mutación W152C, esto es potencialmente responsable de que la variante B.1.427 / B.1.429 escape de los anticuerpos específicos de NTD.

La evasión inmune de la mutación L452R en la proteína de pico B.1.427 / B.1.429 es similar a hallazgos previos de esta mutación, incluso antes de la identificación de la variante B.1.427 / B.1.429. La adquisición de esta mutación a través de muchos linajes y continentes sugiere una selección positiva resultante de la presión selectiva de anticuerpos neutralizantes específicos de RBD.

A diferencia de los anticuerpos que se dirigen al RBD, los anticuerpos específicos de NTD se dirigen solo a un superitio antigénico. Por lo tanto, el NTD del SARS-CoV-2 sufre una rápida deriva antigénica y tiene muchas mutaciones, lo que sugiere que está bajo una fuerte presión selectiva de la respuesta inmune del huésped. Comprender los diversos mecanismos de evasión inmunitaria de diferentes variantes de virus podría ayudar a desarrollar estrategias efectivas para combatir la pandemia.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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