¿Cómo evolucionó el SARS-CoV-2 por primera vez en humanos?


En un artículo en perspectiva publicado recientemente en la revista Ciencias, Hyeryun Choe y Michael Farzan del Scripps Research Institute, EE. UU., Han descrito la evolución en etapa temprana del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en humanos. Han proporcionado una descripción detallada de cómo las mutaciones tempranas en la proteína espiga del SARS-CoV-2 facilitan su adaptación en los sistemas humanos.

Estudio: cómo el SARS-CoV-2 se adaptó por primera vez en humanos.  Haber de imagen: Lightspring / Shutterstock

¿Cómo entra el SARS-CoV-2 en las células humanas?

El pico glicoproteína en la envoltura viral es la principal proteína de entrada del SARS-CoV-2 que inicia la entrada viral en las células humanas. Al unirse al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la membrana celular humana, la proteína de la espiga sufre una serie de cambios conformacionales, que colectivamente dan como resultado la entrada viral y el establecimiento de la infección.

Estructuralmente, la proteína de pico contiene dos subunidades (S1 y S2) y está presente en la envoltura viral como un trímero. En una forma trimérica, tres subunidades S1 se sientan sobre un tallo trimérico S2. El dominio de unión al receptor (RBD) en la subunidad S1 reconoce y se une de manera eficiente al receptor ACE2 humano para iniciar el proceso de entrada viral. El pico RBD cambia constantemente entre una posición “arriba” para la unión de ACE2 o una posición “abajo” para la evasión inmune. Inmediatamente después de la interacción pico RBD – ACE2, la escisión proteolítica y el cebado de la proteína pico en el límite S1 / S2 se llevan a cabo mediante proteasas de células humanas, como TMPRSS2. Tras la escisión proteolítica, la subunidad S1 se disocia y la unidad S2 sufre cambios conformacionales masivos, lo que lleva a una fusión entre la envoltura viral y la membrana celular humana y la subsiguiente entrada viral.

¿Cuáles son las etapas iniciales de la adaptación del SARS-CoV-2 en humanos?

Poco después de su aparición en diciembre de 2019 en China, el SARS-CoV-2 había comenzado a propagarse muy rápidamente por todo el mundo, infectando a una gran proporción de la población mundial. El 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) había declarado que el brote de SARS-CoV-2 era una pandemia mundial.

En enero de 2020, la mutación de sentido erróneo D614G se identificó como la primera mutación preocupante en la proteína de pico viral. Esta mutación se caracteriza por el cambio de ácido aspártico a glicina en la posición 614. Las variantes del SARS-CoV-2 que contienen la mutación D614G han mostrado un aumento significativo de la infectividad y pronto se convierten en la cepa predominantemente circulante en todo el mundo.

Escisión de picos por proteasas similares a las furinas

Tras la identificación de la mutación D614G, se han realizado estudios estructurales y funcionales severos para investigar su impacto sobre la infectividad y virulencia viral. Inicialmente, como un intento de mejorar la eficiencia del SARS-CoV-2 pseudovirus sistema, los científicos han mutado el sitio de la proteína de pico que es escindido por proteasas similares a las furinas. Se ha descubierto que estas mutaciones en el sitio de furina, que mantienen el enlace covalente entre las subunidades S1 y S2, aumentan significativamente la capacidad de los pseudovirus para infectar células. Con esta observación, los científicos sienten curiosidad por la importancia de tener un sitio de escisión de furina en el límite S1 / S2, que aparentemente reduce la función de la proteína de pico en el cultivo celular. En este contexto, se ha desarrollado la hipótesis de que la preescisión de picos mediada por furina en células infectadas puede promover el cebado de picos mediado por TMPRSS2 en la membrana de la célula diana, que a su vez es esencial para que el SARS-CoV-2 entre en las células diana.

Curiosamente, se ha descubierto que la adquisición de la mutación D614G excluye la necesidad de mutar el sitio de escisión de la furina del SARS-CoV-2 para mejorar su infectividad. De acuerdo con la literatura disponible, los virus que portan la mutación D614G tienen una tasa de replicación significativamente mayor en el tracto respiratorio superior (sitio primario de transmisión) que los que portan el pico D614 original. Por el contrario, no se han observado diferencias significativas en la replicación entre dos variantes virales en el tracto respiratorio inferior, que es el sitio principal de gravedad de la enfermedad. En conjunto, estas observaciones indican que aunque la mutación D614G aumenta la infectividad viral, no tiene ningún impacto en la virulencia. Esto contrasta fuertemente con la mutación de pico N501Y recientemente identificada, que se sabe que influye tanto en la infectividad como en la virulencia del SARS-CoV-2.

Mutación D614G y aptitud viral

Con respecto al impacto de la mutación D614G en la aptitud viral, los estudios han demostrado que esta mutación cambia la conformación de la proteína de pico hacia un estado de prefusión para mejorar la eficiencia de unión de ACE2. Además, existe evidencia que indica que la mutación D614G refuerza la interacción S1-S2 para evitar que S2 alcance prematuramente un estado posfusión. Esto posteriormente facilita que el SARS-CoV-2 tenga más funciones proteínas de pico para unir e infectar las células diana.

Recientemente, un análisis estructural en profundidad de la proteína de pico que lleva G614 ha identificado un orden visiblemente mayor de una región que cubre los residuos 620 a 640 en la proteína de pico de G614. Esta región se denomina “bucle 630”. La presencia de la mutación D614G facilita una acomodación más estable y ajustada del “bucle 630” entre los dominios amino-terminal y carboxi-terminal de la proteína espiga.

En las variantes virales que contienen el pico D614, el “bucle 630” está más desordenado, lo que hace que el estado de RBD-up sea fácilmente accesible. Sin embargo, una vez que se logra esta conformación, la disociación entre las subunidades S1 y S2 ocurre rápida y prematuramente. En contraste, para el pico G614, la disociación S1 / S2 ocurre lentamente porque el “bucle 630” continúa manteniendo unido el trímero. En conjunto, la mutación D614G aumenta la infectividad del SARS-CoV-2 al prevenir la disociación prematura de S1.

Para reducir la tasa de disociación de S1 / S2, algunas de las vacunas disponibles actualmente (Moderna y Pfizer-BioNTech) han introducido prolina recombinantes en la subunidad S2 o han mutado el sitio de furina. Se espera que estas vacunas, aunque desarrolladas contra el pico D614 original, tengan una mejor eficacia contra las variantes del SARS-CoV-2.

.



Source link