¿Cómo funciona la terapia con dexametasona en casos de COVID-19 grave?

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La dexametasona se ha destacado como un medicamento eficaz contra la enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) desde las primeras etapas de la pandemia, siendo más potente y con una vida media plasmática más prolongada que el cortisol glucocorticoide endógeno. La mortalidad de los pacientes que reciben asistencia respiratoria mecánica es alrededor de un tercio menor cuando el paciente recibe dexametasona y un quinto menor en los pacientes que reciben O2 suplementación sin soporte mecánico, indicativo de una infección moderada por SARS-CoV-2, mientras que los casos leves de COVID-19 no obtienen ningún beneficio de la dexametasona.

Curiosamente, para otras enfermedades con síntomas respiratorios similares, como influenza, neumonía o sepsis bacteriana, la dexametasona está contraindicada, ya que los potentes efectos antiinflamatorios e inmunosupresores del glucocorticoide agravan las infecciones.

Estudio: Dexametasona para COVID-19 severo: ¿Cómo funciona a nivel celular y molecular?  Haber de imagen: Criptógrafo / Shutterstock

Los posibles mecanismos que hacen que la dexametasona sea un fármaco eficaz contra la infección grave por SARS-CoV-2 se investigan en un nuevo estudio publicado recientemente en la Revista Internacional de Ciencias Moleculares. Los autores del artículo adelantan la hipótesis de que la infección por SARS-CoV-2 induce una insensibilidad específica de las células a los glucocorticoides, posiblemente como resultado involuntario del ciclo de replicación viral.

Glucocorticoides

Los glucocorticoides generan diversos y fuertes efectos supresores sobre el sistema inmunológico en general, generalmente ejerciendo un efecto antiinflamatorio al regular a la baja la producción de moléculas proinflamatorias como la interleucina. También pueden mejorar el aclaramiento de antígenos extraños y células muertas de áreas de inflamación estimulando la fagocitosis de macrófagos y supuestamente suprimen la inmunidad celular mientras estimulan la inmunidad humoral mediante la modulación de la producción de citocinas.

Si bien la supresión de una respuesta inmune dañina por parte de los glucocorticoides puede ser beneficiosa, no hace nada para prevenir la replicación viral y, de hecho, impide la capacidad del huésped para combatir la infección. sin embargo, el la carga viral de SARS-CoV-2 disminuye con la administración de dexametasona en casos graves. La teoría principal, entonces, es que los medicamentos parecen efectivos en el tratamiento de COVID-19 no solo debido a la disminución de la inflamación de los órganos que experimentan los que reciben dexametasona, sino también debido a algunas propiedades terapéuticas adicionales provocadas únicamente durante la infección por SARS-CoV-2.

Insensibilidad a los glucocorticoides

Se ha observado insensibilidad a los glucocorticoides específicamente en células infectadas con SARS-CoV-2, y se ha informado de un estado similar en algunas otras infecciones virales. El grupo afirma que el SARS-CoV-2 probablemente induce una resistencia coincidente a los glucocorticoides durante el proceso de cambio de las funciones celulares del huésped hacia su propia replicación, y mientras se emprende el proceso de modular el sistema inmunológico innato.

Esto está respaldado por observaciones de que la infección por SARS-CoV-2 activa los factores de transcripción NFκB y AP-1 en las células huésped, que se sabe que suprimen la actividad del receptor de glucocorticoides. Además, los factores de interferón aguas abajo son activados por el SARS-CoV-2 que comparten un coactivador con los receptores de glucocorticoides, lo que significa que podrían agotarse por los procesos causados ​​por el virus antes de que puedan utilizarse.

Se han propuesto varias otras teorías para explicar el aparente efecto beneficioso de la dexametasona contra COVID-19, a diferencia de otras enfermedades similares. El cortisol se secreta como parte del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, y se ha sugerido que la activación insuficiente de este sistema podría resultar en COVID-19 severo, y que por lo tanto la suplementación de la función inmunosupresora del cortisol endógeno es la razón de el beneficio observado. También se ha sugerido una mejor regeneración pulmonar, ya que se sabe que los glucocorticoides tienen un efecto positivo sobre los tensioactivos pulmonares y la maduración pulmonar. Además, las células pulmonares particulares que favorece el SARS-CoV-2 son particularmente resistentes a los glucocorticoides, lo que puede explicar de alguna manera la diferencia observada entre COVID-19 y la influenza en la respuesta a los glucocorticoides.

Conclusión

Los glucocorticoides son eficaces para suprimir la inflamación en otras enfermedades infecciosas, aunque suprimen poco la invasión y replicación de patógenos. En el caso del SARS-CoV-2, sin embargo, los sistemas de señalización de glucocorticoides intracelulares están muy interconectados con el ciclo de vida del virus. La infección avanzada por SARS-CoV-2 suprime la inmunidad celular innata e induce la detención del ciclo celular para facilitar una mejor replicación viral y, al hacerlo, modula las acciones intracelulares de los receptores de glucocorticoides.

Al hacer que las células huésped sean menos susceptibles a la dexametasona, el SARS-CoV-2 puede evitar que el glucocorticoide suprima en gran medida la inmunidad de la célula huésped, al tiempo que le permite suprimir la inflamación en regiones no infectadas. Se ha demostrado que la administración con interferón presenta efectos sinérgicos con dexametasona contra el SARS-CoV-2, y se necesitarán estudios cuidadosos para revelar el momento óptimo y la combinación de dosis considerando los efectos antagonistas de cada fármaco.

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