Controlar las transiciones del estado del cerebro mediante una molécula que responde a la luz.



Un estudio liderado por investigadores del IBEC e IDIBAPS logra, por primera vez, el control de las transiciones de los estados cerebrales utilizando una molécula sensible a la luz, denominada PAI. Los resultados no solo allanan el camino para actuar sobre la actividad de los patrones cerebrales, sino que también podrían conducir al desarrollo de fármacos fotomodulados para el tratamiento de lesiones cerebrales o enfermedades como la depresión, los trastornos bipolares o las enfermedades de Parkinson o Alzheimer.

El cerebro presenta diferentes estados en función de la comunicación entre miles de millones de neuronas, y esta red es la base de todas nuestras percepciones, recuerdos y comportamientos. A menudo se considera una “caja negra”, de difícil acceso para médicos e investigadores, ya que hay pocas herramientas limitadas disponibles para realizar estudios precisos y espaciotemporales sobre el comportamiento neuronal del cerebro. Ahora, investigadores del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) en colaboración con el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y han aportado algo de luz al tema: consiguieron por primera vez controlar la actividad neuronal en el cerebro mediante un molécula sensible a la luz.

El estudio incluyó a participantes de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) y se llevó a cabo en el marco del Proyecto Cerebro Humano de la UE. Describe la primera forma de fotomodular directamente las transiciones del estado del cerebro in vivo.

El trabajo, liderado por los profesores de investigación ICREA Pau Gorostiza (IBEC-CERCA, BIST, CIBER-BBN) y Mavi Sanchez-Vives (IDIBAPS) y ha sido recientemente publicado en la revista Ciencia avanzada. Los resultados muestran que esta nueva molécula, denominada PAI (de Ftalimida-Azo-Iper) puede controlar específica y localmente los receptores colinérgicos muscarínicos, es decir, los receptores de acetilcolina, un neurotransmisor cerebral muy importante en varios procesos como el aprendizaje de la atención o la memoria.

Control de transiciones de estados cerebrales con luz

Las transiciones entre estados cerebrales, como pasar de estar dormido a estar despierto o despertar de un coma, se basan en la transmisión de señales químicas y eléctricas entre grupos de neuronas involucradas en diferentes funciones. Las técnicas actuales para modular la actividad neuronal como la estimulación magnética transcraneal o por ultrasonido tienen limitaciones en el rendimiento espacio-temporal y espectral. Otra técnica de gran precisión que también utiliza la luz para controlar las neuronas en la optogenética, pero que depende de la manipulación genética, dificultando su traducción al ser humano por motivos de seguridad.

Aquí, los investigadores aplicaron la fotofarmacología para abordar estos problemas. Para ello utilizaron una molécula desarrollada previamente en el IBEC, PAI, que responde a la luz y permite una modulación controlada espacio-temporal de las neuronas cerebrales, uniendo y controlando la actividad de los receptores colinérgicos muscarínicos, receptores clave en la interacción y comunicación neuronal. Mediante el uso de este enfoque, las transiciones del estado cerebral dependiente de la inervación colinérgica se pueden controlar mediante la luz utilizando fármacos diseñados químicamente para ser fotosensibles.

El control de la actividad neuronal en el cerebro es clave para realizar investigación básica y aplicada, y para desarrollar técnicas seguras y precisas para realizar intervenciones cerebrales terapéuticas en neurología clínica “.

Fabio Riefolo (IBEC), coautor del estudio

Cambios en los estados cerebrales.

Diferentes estados cerebrales y transiciones entre ellos están asociados con la función cerebral. Están estrechamente vinculados a cambios en los patrones de activación cerebral, que a su vez reflejan la actividad y los parámetros de redes neuronales específicas. Así, la manipulación de neuronas con control espacio-temporal es fundamental para determinar la relación entre los estados cerebrales y la conducta y estudiar la influencia de los circuitos neuronales en conductas específicas. Además, el PAI es farmacológicamente específico para un subtipo de receptor muscarínico, M2, que ofrece interesantes perspectivas para estudiar la farmacología de las ondas cerebrales.

Al aplicar PAI al cerebro intacto, y posteriormente luz blanca, los investigadores pudieron modular las oscilaciones lentas emergentes espontáneas en los circuitos neuronales y manipular reversiblemente la frecuencia oscilatoria del cerebro. Esta nueva herramienta de ingeniería química permitió inducir e investigar en detalle, de forma controlada y no invasiva, las transiciones del cerebro desde estados de sueño a estados de vigilia utilizando iluminación directa.

En nuestro cerebro, la actividad neuronal es impulsada por moléculas conocidas como neuromoduladores, por ejemplo acetilcolina (ACh), a través de su unión a receptores colinérgicos. Sin embargo, no se comprende completamente la contribución de las diferentes células que expresan los receptores ACh en el comportamiento cerebral global. El uso de fármacos colinérgicos selectivos y fotoconmutables como PAI para lograr una modulación espaciotemporal precisa de la actividad cerebral abre el camino para realizar una investigación neurocientífica básica precisa y para desarrollar futuras terapias y estimulación cerebral.

“El fotocontrol de los receptores endógenos y sus funciones en el sistema nervioso central, como la transición entre diferentes estados cerebrales, es un logro de las tecnologías de neuromodulación”, explica la Dra. Almudena Barbero-Castillo (IDIBAPS), co-primera autora del estudio. .

Fuente:

Referencia de la revista:

Barbero-Castillo, A., et al. (2021) Control de las transiciones del estado cerebral con un agonista muscarínico fotoconmutable. Ciencia avanzada. doi.org/10.1002/advs.202005027.

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