COVID-19 severo vinculado a la composición genética tanto del huésped como del virus, dicen los investigadores


Un estudio reciente realizado por un equipo de científicos internacionales ha revelado que la infectividad y patogenicidad del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dependen en gran medida de los antecedentes genéticos tanto del virus como del huésped. El estudio está disponible actualmente en bioRxiv* servidor de preimpresión.

Estudio: La tríada letal: pico de SARS-CoV-2, ACE2 y TMPRSS2.  Las mutaciones en el hospedador y el patógeno pueden afectar el curso de la pandemia.  Crédito de la imagen: NIAID / Flickr

Antecedentes

Desde su aparición en diciembre de 2019, el SARS-CoV-2, el patógeno causante de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), ya ha adquirido más de 13.000 mutaciones, y la mayoría de estas mutaciones se han producido en el virus. proteína de pico, lo que indica que el virus está evolucionando rápidamente en la naturaleza para aumentar su aptitud, sobrevivir y mantenerse dentro de las células huésped. Hasta ahora, se han notado dos mutaciones importantes en el SARS-CoV-2, ambas causando un aumento significativo en la infectividad viral. En enero de 2020, se demostró que la variante genética del SARS-CoV-2 con la mutación pico D614G desplaza rápidamente la forma original y se convierte en la predominante. Posteriormente, en diciembre de 2020, surgió en Inglaterra otra variante altamente infecciosa con la mutación pico N501Y, lo que significa la posibilidad de una mayor expansión de la pandemia COVID-19.

Los estudios sobre la interacción virus-huésped han demostrado que la proteína de pico en la superficie del SARS-CoV-2 se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de las células humanas para iniciar el proceso de entrada viral. La escisión proteolítica y la activación de la proteína espiga por las proteasas del tracto respiratorio, como TMPRSS2, es otro paso importante necesario para la entrada viral. Además, se sabe que la escisión de ACE2 mediada por TMPRSS2 aumenta la magnitud de la entrada viral.

Aunque la mayoría de los pacientes con COVID-19 permanecen asintomáticos o levemente sintomáticos, se ha demostrado que ciertos factores, como la edad, el sexo, la etnia y la presencia de comorbilidad, aumentan el riesgo de desarrollar COVID-19 grave. Dada la variación individual en la gravedad de la enfermedad, es posible que ciertos individuos estén genéticamente predispuestos a desarrollar complicaciones graves relacionadas con COVID-19.

Diseño del estudio actual

El estudio se diseñó para investigar la interacción huésped-patógeno considerando variaciones genéticas humanas y virales. Específicamente, los científicos han investigado la cinética de interacción entre la proteína de pico SARS-CoV-2 y el anfitrión ACE2 o TMPRSS2 usando en silico modelado.

Observaciones importantes

La nueva “variante británica” del SARS-CoV-2 contiene 7 mutaciones que se encuentran principalmente en la proteína de pico viral. De las mutaciones, se sabe que N501Y que se encuentra en el dominio de unión al receptor (RBD) – motivo de unión al receptor (RBM) de la proteína espiga aumenta la infectividad viral.

En el estudio actual, los científicos observaron que la mutación N501Y aumenta significativamente la afinidad de la proteína de pico por ACE2 en comparación con la de la proteína de pico de tipo salvaje sin esta mutación. Además, han observado que la variante K26R de ACE2, que tiene mayor afinidad por el pico de tipo salvaje, tiene significativamente menos afinidad por el mutante N501Y, lo que indica que la magnitud de los efectos de la mutación del pico depende de la composición genética de ACE2.

Con respecto a la mutación D614G, los científicos han planteado la hipótesis de que los efectos probablemente estén mediados por la interacción con TMPRSS2. Además, han observado que la mutación altera la estructura secundaria de la proteína espiga y aumenta la flexibilidad de la región. Otros análisis computacionales revelaron que la mutación D614G aumenta significativamente la afinidad de la proteína de pico por TMPRSS2 de tipo salvaje. Con respecto a la interacción entre la proteína de pico que alberga D614 o G614 y las formas naturales o polimórficas de TMPRSS2, se observaron cambios significativos en el patrón de interacción entre las formas polimórficas de TMPRSS2 y la proteína de pico de tipo salvaje o mutada. Estas observaciones nuevamente significan la participación de la composición genética del huésped en la determinación de la magnitud de la infección viral.

En la variante más nueva de SARS-CoV-2 con mutación N501Y, la mutación D614G está presente con otras sustituciones de un solo aminoácido. Se ha descubierto que estas sustituciones de aminoácidos aumentan la afinidad de la proteína de pico por TMPRSS2 de tipo salvaje. Además, se ha observado un rango variado de afinidades de sustituciones específicas para variantes polimórficas de TMPRSS2. Sin embargo, se ha demostrado que la combinación de estas sustituciones en la variante N501Y de SARS-CoV-2 aumenta la afinidad de picos por las variantes de TMPRSS2, pero no por el TMPRSS2 de tipo salvaje. En conjunto, estas observaciones sugieren que el aumento de la infectividad de la variante más reciente del SARS-CoV-2 se debe principalmente a la mutación N501Y en el pico RBD-RBM y que los efectos de otras mutaciones dependen principalmente de la composición genética del huésped.

En general, los hallazgos del estudio indican que, además de las variaciones genéticas virales, los antecedentes genéticos del hospedador son igualmente importantes para determinar la infectividad y patogenicidad del SARS-CoV-2.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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