Detener el crecimiento tumoral para una variedad de cánceres mediante la ingeniería de células T



A través de la ingeniería de células T, los investigadores del Centro Oncológico Massey de la Universidad Commonwealth de Virginia muestran que es posible detener el crecimiento tumoral para una variedad de cánceres y aplastar la propagación del cáncer a otros tejidos. Esta investigación se publicará en la edición impresa de mañana de Investigación sobre el cáncer.

El artículo se basa en décadas de investigación del coautor principal del estudio Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., miembro del programa de investigación de Biología del Cáncer de Massey, quien descubrió una proteína llamada IL-24 que ataca una variedad de cánceres de varias formas diferentes.

En este último estudio, Fisher se asoció con su colega Xiang-Yang (Shawn) Wang, Ph.D., quien codirige el programa de investigación de Terapéutica del desarrollo en Massey, para entregar el gen que codifica la IL-24, que se llama MDA. -7, a tumores sólidos usando Células T.

“Creo que la belleza de lo que hemos estado involucrados es que amplía el alcance de la inmunoterapia”, dijo Fisher, profesor y presidente del Departamento de Genética Humana y Molecular de la Facultad de Medicina de VCU, director del Instituto de VCU de Cátedra de Medicina Molecular (VIMM) y Thelma Newmeyer Corman en Investigación en Oncología. “Nuestro enfoque depende menos de que las células cancerosas expresen algo específico al objetivo”.

Después de todo, esta no es la primera vez que se diseñan células T para la inmunoterapia contra el cáncer. La terapia celular con receptor de antígeno quimérico T (CAR-T) aprobada por la FDA, que está diseñada para destruir las células cancerosas que expresan moléculas de superficie específicas, ha demostrado un gran éxito en el tratamiento de cánceres avanzados de la sangre y del sistema linfático.

Pero CAR-T ha logrado un progreso limitado en tumores sólidos, como el cáncer de próstata o melanoma, porque las células que componen esos tumores no son todas iguales, lo que bloquea el reconocimiento y el ataque de las células T modificadas.

Wang y Fisher armaron células T con MDA-7 / IL-24 para atacar el cáncer de manera más amplia.

“La ingeniería de las células T para producir MDA-7 / IL-24 permite matar las células cancerosas independientemente de su expresión de moléculas diana. Esto ayudará a evitar que las células cancerosas escapen del ataque inmunológico”, dijo Wang, quien también es profesor de ciencias humanas y genética en VCU, director asociado de inmunología en VIMM y tiene la cátedra distinguida Harry y Judy Wason en Massey.

A nivel subcelular, MDA-7 / IL-24 se une a receptores en la superficie de las células y les indica que produzcan y liberen más copias de la proteína MDA-7 / IL-24. Si la célula es normal, la proteína simplemente se secreta y no se produce ningún daño. Pero si la célula es cancerosa, MDA-7 / IL-24 causa daño por estrés oxidativo y, en última instancia, muerte celular, no solo dentro del tumor primario sino también entre sus metástasis distantes, la causa de muerte en el 90% de los pacientes.

Como resultado de este proceso, el sistema inmunológico genera células T de memoria que teóricamente pueden matar el tumor si alguna vez regresa. En todo el nivel del tumor, la IL-24 también bloquea la formación de vasos sanguíneos, privando a los tumores de los nutrientes que tanto necesitan para mantener su crecimiento descontrolado.

En ratones con cáncer de próstata, melanoma u otras metástasis de cáncer, las células T que expresan MDA-7 / IL-24 ralentizaron o detuvieron la progresión del cáncer mejor que las células T no modificadas.

Los investigadores también descubrieron que armar a las células T con MDA-7 / IL-24 les permitió sobrevivir mejor y multiplicarse en el microambiente del tumor, el espacio que rodea la masa cancerosa.

El sitio del tumor suele ser muy hostil para las células inmunitarias. Descubrimos que MDA-7 / IL-24 puede ayudar a que las células T proliferen y superen en número a las células cancerosas “.

Xiang-Yang (Shawn) Wang, profesor de genética humana y molecular en VCU

En la clínica, este enfoque implicaría extraer las propias células T del paciente de muestras tumorales, manipularlas genéticamente para expresar MDA-7 / IL-24, hacer crecer millones de copias de las células en el laboratorio y finalmente trasplantarlas de nuevo al paciente. Con los estándares de fabricación exigidos por el gobierno federal, el procedimiento es generalmente seguro y mínimamente invasivo. Las células CAR-T también podrían diseñarse para expresar MDA-7 / IL-24.

Para ser más eficaces, las células T MDA-7 / IL-24 probablemente se usarían junto con otras terapias.

Aunque nunca es fácil llevar una tecnología del banco a la cabecera de la cama, Fisher es optimista de que gran parte del trabajo preliminar ya se ha establecido.

Ya se están realizando ensayos clínicos que utilizan diferentes métodos de administración de IL-24 para varios cánceres. Un ensayo de fase 1 que utilizó un adenovirus, similar al resfriado común, para administrar MDA-7 / IL24 al tumor demostró aproximadamente un 44% eficacia contra múltiples formas de cáncer y generalmente resultó no tóxico.

“Creo que tenemos una ventaja inicial y una rampa para correr que realmente podría acelerarse”, dijo Fisher.

Juntos, Wang y Fisher recientemente obtuvieron una subvención del Instituto Nacional del Cáncer para optimizar su tecnología para el tratamiento de tumores sólidos y metástasis de cáncer, en previsión de futuros ensayos en humanos.

Fuente:

Referencia de la revista:

Liu, Z., et al. (2021) La ingeniería de células T para expresar tumoricida MDA-7 / IL-24 mejora la inmunoterapia contra el cáncer. Investigación sobre el cáncer. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-2604.

.



Source link