Diferentes respuestas tempranas de anticuerpos definen la trayectoria de la enfermedad COVID-19


La identificación de marcadores que indiquen trayectorias graves de la enfermedad COVID-19 podría conducir a intervenciones médicas tempranas y ayudar a reducir la morbilidad y la mortalidad.

En un nuevo estudio publicado en bioRxiv* servidor de preimpresión, una cohorte prospectiva de pacientes con COVID-19 exhibió características distintas de los dominios de unión al antígeno del fragmento de IgG (Fab) y cristalizable del fragmento (Fc), prediciendo dos trayectorias de enfermedad distintas dos días después de una prueba positiva.

Mientras que los dominios Fab determinan la especificidad de unión y la capacidad de los anticuerpos para bloquear la unión viral a las células huésped, las interacciones del receptor gamma Fc-Fc (FcγR) inducen una amplia gama de funciones de las células efectoras.

Se necesita una mejor comprensión de la estructura de los dominios Fab y Fc para predecir las trayectorias de la enfermedad COVID-19

La estructura de los dominios Fab y Fc antivirales decide si las partículas de virus opsonizadas serán neutralizadas y cómo las células hospedadoras interactúan con estas partículas. Aunque la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 causa una amplia gama de resultados clínicos, aún no está claro por qué la mayoría de las personas tienen síntomas leves o ninguno, mientras que otras tienen una enfermedad grave que conduce a la hospitalización o la muerte. Además, el impacto de la cinética y la calidad de la enfermedad). La respuesta inmune temprana en la trayectoria de la enfermedad no se comprende bien.

Una mejor comprensión de las estructuras de los dominios Fab y Fc que predicen varias trayectorias de la enfermedad COVID-19 permitiría intervenciones clínicas tempranas que ayudarían a reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas con COVID-19.

Los títulos de neutralización temprana bajos y la afucosilación elevada de Fc predicen la progresión de la enfermedad.  (A) Puntos temporales del estudio COVID-19 longitudinal, características de la cohorte y distribución de la duración de los síntomas en los participantes antes de la inscripción.  (B) La cinética de la respuesta de anticuerpos neutralizantes a lo largo del tiempo y títulos de neutralización de pseudovirus de SARS-CoV-2 máximos (pNT50) e IgG de unión (AUC) de pico (S) de longitud completa del SARS-CoV-2 en cada punto de tiempo ((D0) , inscripción,

Los títulos de neutralización temprana bajos y la afucosilación elevada de Fc predicen la progresión de la enfermedad. (A) Puntos temporales del estudio COVID-19 longitudinal, características de la cohorte y distribución de la duración de los síntomas en los participantes antes de la inscripción. (B) La cinética de neutralizar la respuesta de anticuerpos a lo largo del tiempo y la mitad del máximo SARS-CoV-2 pseudovirus títulos neutralizantes (pNT50) e IgG de unión (AUC) de pico (S) de longitud completa del SARS-CoV-2 en cada punto temporal ((D0, inscripción, n = 109), día 5 (D5 n = 108), día 28 (D28) , n = 92), mes 7 (M7, n = 65) y mes 10 (M10, n = 23)). Los valores medios se han representado con una línea roja. (C) Mapa de calor de los datos longitudinales de pNT50 agrupados de acuerdo con la cinética del título de neutralización del suero en progresores (P, n = 8) y no progresores (NP, n = 68). (D) SARS-CoV-2 S y IgG de unión a proteína N (AUC) de muestras de sueros históricos progresores y seronegativos (SN). (E) Afucosilación de anti-RBD IgG1 Fc (afuc) en pacientes que fueron hospitalizados (n = 52) y en aquellos que fueron seropositivos al inscribirse en el estudio en la cohorte longitudinal de pacientes ambulatorios (n = 49). Niveles de afucosilación de Fc de IgG1 antes de la progresión (en el momento de la inscripción en el estudio) en progresores (n = 8) y no progresores (n = 41). (F) Correlación entre los títulos de afucosilación de IgG1 de SARS-CoV-2 y neutralización de D0. (Coeficiente de correlación de Pearson r = -0,3431, p = 0,0376). (G) Respuesta ROC media y el área bajo la curva (AUC) con su desviación estándar obtenida utilizando un clasificador forestal aleatorio con validación cruzada de 6 veces. Los valores de p (B) se calcularon mediante la prueba de Kruskal Wallis con corrección de Dunn y en (D, E) mediante la prueba t de estudiantes no apareados.

Dos trayectorias de enfermedad separadas

Una trayectoria implicó la producción temprana de anticuerpos neutralizantes resultando en una enfermedad leve, mientras que la otra trayectoria se caracterizó por una fase inicial de síntomas leves seguida de una rápida progresión a la enfermedad grave. La última trayectoria se asoció con la ausencia de anticuerpos neutralizantes tempranos con producción simultánea de IgG afucosiladas. El aumento de la frecuencia de los monocitos que expresan el receptor de las IgG afucosiladas, FcγRIIIa (CD16a), también fue un factor predictivo en pacientes con resultados graves de COVID-19.

“Tratamientos efectivos que pueden prevenir a largo plazo síntomas de COVID-19 o que puedan detener la progresión a COVID-19 severo se necesitan con urgencia para prevenir la mortalidad en las comunidades que aún no se han beneficiado de la vacunación ”.

En estudios mecanicistas, los complejos inmunes afucosilados presentes en el pulmón indujeron un infiltrado inflamatorio y la producción de citocinas dependientes de CD16a. En sujetos sanos, la vacunación con ARNm indujo la producción de anticuerpos neutralizantes enriquecidos para la fucosilación y sialilación de Fc. Estos anticuerpos eran distintos de los de ambas trayectorias inducidas por infección.

Importancia de las funciones de dominio combinadas Fab y Fc

En general, estos hallazgos muestran la importancia de las funciones combinadas de los dominios Fab y Fc para provocar una respuesta antiviral y una firma inmune temprana en pacientes con enfermedad grave por COVID-19. También tienen implicaciones para las nuevas estrategias de tratamiento que se dirigen a las vías de FcγRIIIa.

“Se requerirán estudios adicionales para diseccionar qué células dentro del pulmón son la fuente de los factores que observamos en respuesta a los complejos inmunes policlonales afucosilados”.

Según los autores, un tema importante que debe explorarse en estudios futuros es la regulación de la fucosilación de Fc y la existencia de determinantes genéticos y / o modificables para esta modificación postraduccional (PTM).

Las diferencias en PTM sobre IgG inducidas por SARS-CoV-2 y vacunas de ARNm muestran una regulación diferencial sobre la base del antígeno que impulsa la respuesta. Sin embargo, está claro que hay más determinantes que impulsan el aumento de la producción de IgG afucosiladas en algunas personas.

En general, los resultados del estudio confirman el papel crucial de los anticuerpos neutralizantes tempranos para ofrecer protección contra el SARS-CoV-2. También muestran que es posible identificar temprano las trayectorias de enfermedades graves, lo que abre avenidas prometedoras para la intervención terapéutica temprana.

“Un tema importante adicional para estudios futuros es cómo se regula la fucosilación de Fc y si existen determinantes genéticos y / o modificables de esta modificación postraduccional”.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

Referencia de la revista:

  • Las respuestas de anticuerpos tempranas divergentes definen las trayectorias de la enfermedad COVID-19, Saborni Chakraborty, Joseph C.González, Benjamin L. Sievers, Vamsee Mallajosyula, Megha Dubey, Bowie Yik-Ling Cheng, Kim Quyen Thi Tran, Srijoni Chakraborty, Arianna Cassidy, Steven T. Chen, Aanika Sinnott, Terri Gelbart, Yarden Golan, Mary Prahl, Upinder Singh, Seunghee Kim-Schulze, Robert Sherwood, Sheng Zhang, Thomas U. Marron, Sacha Gnjatic, Stephanie L. Gaw, Kari C. Nadeau, Miriam Merad, Prasanna Jagannathan, Gene S. Tan, Taia T. Wang, bioRxiv, 2021.05.25.445649; doi: https://doi.org/10.1101/2021.05.25.445649, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.25.445649v1

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