Dos medicamentos reutilizados y un tinte azul muestran potencial como inhibidores de la entrada del SARS-CoV-2


Un nuevo estudio multidisciplinario de Australia, publicado en la revista de acceso abierto mBio, muestra que tres compuestos utilizados para tratar la fibrosis quística, el ojo seco y un tinte médico específico pueden conducir a estrategias futuras para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus (COVID-19).

La pandemia en curso de COVID-19, causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), representa una emergencia de salud que requiere el uso continuo de vacunas, pero también el desarrollo de nuevos medicamentos para prevenir o tratar esta enfermedad. .

Sin embargo, este último parece ser un tema mucho más complicado. Debido a las limitaciones de tiempo y costo relacionadas con el desarrollo de nuevos medicamentos, un proceso de reutilización de medicamentos se ha postulado como un enfoque algo razonable por ahora, que implica el uso de medicamentos que ya han sido aprobados para otros fines de tratamiento.

Ya sabemos que el SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor para interactuar con las células huésped, y se observó una alta afinidad por el receptor antes mencionado para el dominio de unión al receptor (RBD) del virus. pico de glicoproteína. Este es un evento que puede ser el blanco de posibles inhibidores de la infección.

En consecuencia, el profesor Michael Jennings y el profesor asociado Thomas Haselhorst del Instituto de Glicomics de la Universidad de Griffith en Australia dirigieron un equipo de investigación que utilizó una combinación de métodos biofísicos y basados ​​en computadora en su búsqueda de medicamentos que detengan la unión del SARS-CoV-2. a las células huésped.

El azul de Evans (cian) se muestra unido en la interfaz entre el pico de SARS-CoV-2 (verde) y su receptor ACE2 (gris).  Crédito de la imagen: A / Prof Thomas Haselhorst

El azul de Evans (cian) se muestra unido en la interfaz entre el pico de SARS-CoV-2 (verde) y su receptor ACE2 (gris). Crédito de la imagen: A / Prof Thomas Haselhorst

Estrategia de modelado molecular

El enfoque metodológico incluyó pantallas de bibliotecas de compuestos biofísicos y computacionales para revelar posibles inhibidores de entrada que pueden unirse al receptor de SARS-CoV-2, ACE2 y el pico de SARS-CoV-2 glucoproteínas. Los investigadores también han desarrollado un ensayo biofísico para evaluar el potencial de los compuestos identificados para bloquear el SARS-CoV-2. proteína de pico RBD-ACE2.

Más específicamente, este estudio ha empleado una estrategia dual de acoplamiento molecular y cribado por resonancia de plasmón de superficie (SPR) de bibliotecas de compuestos para identificar aquellos que se unen a ACE2 humano o la glicoproteína de pico SARS-CoV-2 RBD. Se utilizó un ensayo basado en células Vero-E6 para evaluar el bloqueo de la infección por inhibidores de entrada candidatos.

En consecuencia, el cribado de modelos moleculares examinó 57.641 compuestos y se concentró en la región de ACE2 que está activada por RBD de la glicoproteína de pico SARS-CoV-2 (y viceversa). Además, el cribado SPR utilizó glucoproteína de pico ACE2 y SARS-CoV-2 humana inmovilizada para evaluar su unión a una biblioteca de 3141 compuestos.

Medicamentos y tintes registrados

En este estudio, los investigadores informan sobre una serie de ligandos que se unen con KD (es decir, constante de disociación de equilibrio) en el rango nanomolar bajo a micromolar bajo de la proteína ACE2 humana. El modelo molecular utilizado en este artículo respalda la hipótesis de que estos compuestos pueden unirse en la misma región de ACE2 que el SARS-CoV-2 utiliza como receptor celular.

Se encontró que doce aglutinantes de ACE2 y seis aglutinantes de RBD compiten con la interacción RBD-ACE2 en un ensayo de competencia basado en SPR. Entre ellos, había medicamentos registrados y colorantes utilizados para diversas aplicaciones biomédicas, y los 22 compuestos identificados proporcionan andamios para el desarrollo de nuevas entidades químicas en el tratamiento de COVID-19.

Estos científicos también han descubierto que tres de ellos, el azul de Evans (colorante médico), el lumacaftor (fibrosis quística) y el lifitegrast de sodio (ojo seco), detienen la infección viral de las células en el cultivo y, por lo tanto, pueden evaluarse más a fondo. para reutilizarlos como agentes de tratamiento o incluso para dirigir el desarrollo de nuevos fármacos.

Planos de nuevos compuestos antivirales

En resumen, los compuestos específicos revelados en este estudio pueden considerarse candidatos viables para una evaluación adicional de la inhibición de la entrada viral del SARS-CoV-2 en sistemas de modelos celulares de vías respiratorias humanas primarias y modelos animales humanizados con ACE2.

“Todos los medicamentos identificados en este estudio tienen el potencial de proporcionar planos para el desarrollo de nuevos compuestos antivirales para el tratamiento de COVID-19”, dijo el Dr. Christopher J. Day, primer autor de este artículo.

“El resultado prometedor de esta investigación se debe a los importantes fondos recibidos del gobierno de Queensland y la ciudad de Gold Coast. Cada uno proporcionó $ 100,000 al nodo australiano de iCAIR®Proyecto COVID-19 para desarrollar tratamientos contra el SARS-CoV-2 ”, dijo el coautor del estudio, el profesor Mark von Itzstein.

En conclusión, los compuestos identificados aquí comprenden ligandos de alta afinidad de ACE2 y glicoproteína de pico que en realidad son fármacos registrados, así como un colorante específico utilizado para aplicaciones biomédicas. Todos ellos pueden considerarse candidatos para reutilización o como andamios químicos para producir bloqueadores de entrada para prevenir o curar COVID-19.

Fuente:

Referencia de la revista:

  • Day, CJ et al. (2021). Los enfoques multidisciplinarios identifican compuestos que se unen a la proteína de pico ACE2 o SARS-CoV-2 humana como candidatos para bloquear las interacciones de los receptores SARS-CoV-2-ACE2. mBio. https://doi.org/10.1128/mBio.03681-20

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