El agente de ADN de diseño reduce la abundancia de células madre de mieloma, reduce la carga de enfermedad en ratones



Muchos pacientes con mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre, eventualmente desarrollan resistencia a un tratamiento tras otro. Eso se debe en parte a que las células madre del cáncer son las que impulsan la enfermedad, células que se renuevan continuamente. Si una terapia no puede destruir por completo estas células madre malignas, es probable que el cáncer vuelva a aparecer.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y de Ionis Pharmaceuticals están adoptando un nuevo enfoque dirigido al tratamiento del mieloma: silenciar el IRF4, un gen que permite que las células madre del mieloma y las células tumorales proliferen y sobrevivan. Estudios anteriores han demostrado que los niveles altos de IRF4 se asocian con tasas de supervivencia general más bajas para los pacientes con la enfermedad.

En un estudio publicado el 20 de enero de 2021 en Célula madre celular, el equipo detalla sus éxitos en la inhibición de IRF4 con un oligonucleótido antisentido, una pieza de ADN diseñada específicamente para unir el material genético que codifica IRF4, provocando su degradación. El oligonucleótido, un medicamento antisentido en investigación desarrollado por Ionis y conocido como ION251, redujo la carga de la enfermedad, redujo la abundancia de células madre del mieloma y aumentó la supervivencia de los ratones portadores de mieloma humano, según los datos del estudio preclínico.

Los autores dicen que los resultados respaldan un ensayo clínico de fase I lanzado recientemente para evaluar la seguridad y eficacia de ION251 para el tratamiento de seres humanos con mieloma.

Como científicos, no solemos tener contacto directo con los pacientes, como un recordatorio diario de lo que podría hacer nuestra investigación o por qué es importante. Pero he estado trabajando con un grupo de apoyo local para pacientes con mieloma múltiple. Me inspiran. Hacen las preguntas más perspicaces y realmente lo hacen personal. Espero que este trabajo eventualmente les brinde nuevos tratamientos potenciales para prevenir recaídas y, en última instancia, mejorar “.

Leslie Crews, PhD, coautora principal, profesora asistente, División de Medicina Regenerativa, Facultad de Medicina de UC San Diego

La Facultad de Medicina de UC San Diego e Ionis Pharmaceuticals tienen un largo historial de colaboración en el desarrollo de medicamentos antisentido en investigación. Se han aprobado comercialmente varios fármacos antisentido de Ionis, incluido SPINRAZA, una terapia para la atrofia muscular espinal, aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Además, varias otras terapias se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Un desafío al que se enfrentan los investigadores del mieloma es que las células del mieloma no crecen bien en las placas de laboratorio. Para estudiar la enfermedad y probar nuevos tratamientos, el mejor método, dijo Crews, es trasplantar células de mieloma humano en ratones que carecen de un sistema inmunológico y, por lo tanto, no rechazarán las células humanas, creando avatares de cada paciente único, de alguna manera. .

El equipo probó ION251 en estos avatares de ratones con mieloma. En comparación con los ratones no tratados, los ratones tratados tenían significativamente menos células de mieloma después de dos a seis semanas de tratamiento. Además, del 70 al 100 por ciento de los ratones tratados sobrevivieron, mientras que ninguno de los ratones de control no tratados sobrevivió. Había 10 ratones en cada tratamiento o grupo de control y recibieron dosis diarias de ION251 o un control durante una semana, seguido de tres dosis por semana.

En experimentos separados que utilizaron células humanas aisladas de mieloma o muestras de donantes sanos, las dosis de ION251 utilizadas fueron suficientes para erradicar las células madre del mieloma sin afectar las células sanguíneas sanas.

“Los resultados de estos estudios preclínicos fueron tan sorprendentes que la mitad de las imágenes microscópicas que tomamos para comparar las muestras de médula ósea entre los ratones tratados y no tratados seguían volviendo en blanco; en los ratones tratados, no pudimos encontrar ninguna célula de mieloma que nos quedara estudio “, dijo Crews, quien también es miembro asociado del Moores Cancer Center y miembro del Altman Clinical and Translational Research Institute en UC San Diego. “Hace que la ciencia sea más difícil, pero me da esperanza a los pacientes”.

Además de funcionar por sí solo, el tratamiento mejoró la sensibilidad de las células tumorales del mieloma a la terapéutica estándar del cáncer. Los investigadores también profundizaron en los mecanismos en juego y describieron los efectos moleculares de la inhibición de IRF4, información que aclara cómo se forma el mieloma en primer lugar y cómo funciona el tratamiento.

“Estos estudios de prueba de principio permitirán un rápido desarrollo clínico de la inhibición de IRF4 mediada por oligonucleótidos antisentido para prevenir la recaída del mieloma impulsada por células madre cancerosas resistentes a los medicamentos”, dijo la coautora principal Catriona Jamieson, MD, PhD, Koman Family Cátedra Presidencial Dotada en Investigación del Cáncer, subdirectora del Moores Cancer Center, directora del Sanford Stem Cell Clinical Center y directora de la CIRM Alpha Stem Cell Clinic en UC San Diego Health.

El ensayo clínico de fase I para evaluar la seguridad de ION251, patrocinado por Ionis Pharmaceuticals, ahora está reclutando participantes en Moores Cancer Center en UC San Diego Health y en otros lugares. Hay más información disponible en Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04398485.

“Esta colaboración ejemplifica el poder de combinar la tecnología antisentido de Ionis para apuntar a factores del cáncer que antes no eran farmacológicos, con investigación académica, traslacional y clínica de primer nivel de instituciones como UC San Diego para llevar rápidamente medicamentos prometedores a pacientes que los necesitan desesperadamente, “, dijo el coautor principal A. Robert MacLeod, PhD, vicepresidente y director de franquicia de Oncología de Ionis Pharmaceuticals.

Según el Instituto Nacional del Cáncer, el mieloma múltiple es el segundo cáncer de sangre más común en los Estados Unidos, con más de 32.000 nuevos casos previstos en 2020 y una supervivencia a cinco años de solo el 53,9 por ciento.

Fuente:

Referencia de la revista:

Mondala, PK, et al. (2021) La inhibición selectiva de oligonucleótidos antisentido de IRF4 humano previene la regeneración del mieloma maligno a través de la interrupción del ciclo celular. Célula madre celular. doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.017.

.



Source link