El agonista C21 de ACE2 alivia la dificultad respiratoria en COVID-19


El advenimiento de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha provocado más de 2,2 millones de muertes en un período de poco más de un año. La falta de fármacos eficaces para combatir el virus ha llevado a una intensa investigación para identificar antivirales preventivos y terapéuticos.

Una nueva preimpresión en el medRxiv* servidor describe un estudio piloto sobre la eficacia de una molécula llamada C21, que potencia la actividad de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el receptor de la célula huésped que facilita la entrada viral.

Estudio: El agonista del receptor de angiotensina tipo 2 C21 restaura la función respiratoria en COVID19, un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo.  Haber de imagen: Design_Cells / Shutterstock

ACE2 en COVID-19

El receptor ACE2 es parte del sistema renina-angiotensina (RAS). El receptor de angiotensina II (AngII) tipo 1 (AT1R) es responsable de las acciones vasoactivas de AngII, como la vasoconstricción y la retención de sodio, así como el crecimiento celular. Se ha observado una activación excesiva de AT1R en determinadas enfermedades cardiovasculares, renales y pulmonares.

Esto es contrarrestado por las acciones opuestas del receptor de angiotensina II tipo 2 (AT2R). Este receptor es activado por ligandos como Ang 1-7 y Ang 1-9, producidos por la escisión de AngII mediada por ACE2.

Se sabe que la unión del SARS-CoV-2-ACE2 da como resultado la inactivación del receptor y una reducción de su expresión. Esto puede conducir a una actividad de RAS desequilibrada, con una activación de AT1R anormal y una actividad de AT2R deficiente en COVID-19. Por tanto, un aumento de la actividad de AT2R podría ser beneficioso en el tratamiento de esta enfermedad.

Los progenitores de neumocitos de tipo 2 expresan un alto nivel de AT2R, y estas son también las células donde el virus se replica dentro de los pulmones, provocando disfunción alveolar y reducción del intercambio de gases como consecuencia de la infección.

C21

C21 es un nuevo agonista de AT2R oral que se está desarrollando para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Recientemente se probó en ensayos de fase I, demostrando ser seguro y bien tolerado. Por lo tanto, el estudio actual investigó su beneficio potencial en el COVID-19 grave. Esta es probablemente la primera vez que se estudia un AT2R en el tratamiento de cualquier condición médica en humanos.

Los detalles del estudio

El estudio se denominó ATTRACT (ensayo COVID-19 del agonista del receptor de angiotensina II tipo dos) y se llevó a cabo entre el 21 de julio y el 29 de septiembre de 2020 en ocho centros de ensayo en la India, en 106 pacientes de 19 a 69 años. Todos habían sido ingresados ​​en el hospital con COVID-19 diagnosticado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en los últimos cuatro días.

En el momento de la entrada en el ensayo, todos tenían características de infección respiratoria aguda pero no requerían ventilación mecánica. Todos recibieron atención estándar y casi todos recibieron glucocorticoides. Dos de cada tres estaban tomando remdesivir y la mayoría también recibió medicamentos antibacterianos o antivirales.

Los pacientes tenían niveles de proteína C reactiva (PCR) entre 50 y 150 mg / L al inicio del estudio.

Fueron asignados al azar para recibir C21 o un placebo durante una semana. El grupo C21 tenía un mayor número de individuos con hipertensión y obesidad o sobrepeso, pero no diabetes.

A los pacientes que requirieron ventilación mecánica no se les administró el fármaco posteriormente, ni a los que fueron dados de alta antes de completar los siete días. Todos fueron seguidos a los 7-10 días desde la última dosis. Tres de cada cuatro eran varones, la edad media era de 53 años y la mayoría tenía enfermedades coexistentes.

El criterio de valoración principal fue un cambio en la PCR; otros criterios de valoración fueron la necesidad de suplementación de oxígeno o ventilación mecánica, la aparición de eventos adversos y cambios en otros biomarcadores.

De los 51 pacientes del grupo C21, a seis se les suspendió el fármaco antes de tiempo; uno por necesidad de ventilación mecánica, uno por retiro del consentimiento y el resto por alta hospitalaria. En el grupo de placebo de 55 pacientes, 12 pacientes abandonaron temprano, cuatro porque fueron puestos en ventilación mecánica, cuatro retiraron el consentimiento y cinco fueron dados de alta.

Resultados

Al inicio del estudio, el 58% de los pacientes requirió oxígeno suplementario, con proporciones comparables en ambos grupos. Después de siete días, el 28% y el 46% de los pacientes con C21 y placebo todavía necesitaban suplementos de oxígeno, y el día 14, uno y 11 pacientes en cada grupo, respectivamente.

Hubo cuatro muertes, una y tres en el grupo C21 y placebo, todas debido a insuficiencia respiratoria en pacientes con ventilación mecánica. Otro paciente con placebo requirió ventilación mecánica pero no sucumbió a la infección.

Los niveles de PCR cayeron rápida y abruptamente en ambos grupos inmediatamente después de la selección para la entrada al ensayo. Esto se atribuye al alto uso de glucocorticoides, una tendencia que apareció después del ensayo RECOVERY.

Entre los pacientes gravemente enfermos que recibieron oxígeno suplementario al inicio del estudio, la PCR se redujo en un 84% en el grupo C21 frente al 72% en el grupo placebo después de siete días de tratamiento. Otros biomarcadores, incluidos IL-6, IL-10, TNF, CA125 y ferritina, no mostraron diferencias después del tratamiento.

¿Cuáles son las implicaciones?

Los investigadores concluyeron que C21 era útil para tratar a pacientes con COVID-19, reduciendo el riesgo de requerimientos prolongados de oxígeno suplementario. También es probable que previniera una enfermedad respiratoria grave, ya que un menor número de pacientes requirió ventilación mecánica y el número de muertes por insuficiencia respiratoria fue menor en el grupo de tratamiento.

El fármaco puede potenciar el intercambio de gases alveolar, como sugiere la rápida disminución de la necesidad de oxígeno suplementario. El sitio de acción posiblemente sean las células progenitoras de neumocitos de tipo 2, que posiblemente sean los principales objetivos de la replicación viral en los pulmones. Por su actividad en estas células, C21 puede reducir la función pulmonar.

No se observó actividad antiinflamatoria, ya que los niveles de IL-6 y TNF (ambas citocinas inflamatorias) no bajaron. La PCR se redujo en mayor medida en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo de placebo.

Una vez más, la rápida reducción de la gravedad y la duración de la fase aguda de la función pulmonar deteriorada, después de recibir suplementos de oxígeno, podría proteger contra complicaciones a largo plazo como la fibrosis pulmonar. De hecho, la cantidad de días con oxígeno suplementario es un factor de riesgo de una capacidad de difusión deficiente y una puntuación más anormal en la tomografía computarizada a los tres meses del inicio de la infección. También en esta área, C21 se está desarrollando como inhibidor de la fibrosis pulmonar.

C21 además del estándar de atención, incluidos los glucocorticoides y el remdesivir, mejoró significativamente la función respiratoria reflejada por una menor necesidad de oxígeno suplementario en pacientes hospitalizados con COVID-19 “

Estos hallazgos ciertamente justifican un ensayo adicional para documentar la eficacia de C21 en COVID-19 grave.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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