El agonista de STING diABZI se muestra prometedor contra las variantes del SARS-CoV-2


Las vacunas COVID-19 son la forma más eficaz de prevenir la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Para las personas que ya están infectadas, una nueva investigación sugiere que el agonista 1 del estimulador de moléculas pequeñas de los genes del interferón (STING), diABZI, puede ser eficaz para controlar la infección por SARS-CoV-2, incluidas las causadas por variantes.

Estudio: La activación farmacológica de STING bloquea la infección por SARS-CoV-2.  Crédito de la imagen: Science Immunology y NIAID

Dirigido por Sara Cherry de la Universidad de Pensilvania, los hallazgos preclínicos mostraron que la administración de una dosis del agonista diABZI STING a la mucosa respiratoria 12 horas después de la infección por SARS-CoV-2 en ratones fue altamente protectora.

Los investigadores escriben:

“Esto sugiere que diABZI estará activo contra una amplia gama de variantes del SARS-CoV-2 y probablemente adicionales coronavirus. Dado que el diABZI también puede inhibir el virus de la parainfluenza humana y la replicación del rinovirus en células cultivadas, los agonistas de STING pueden ser más activos contra los virus respiratorios ”.

El estudio “La activación farmacológica de STING bloquea la infección por SARS-CoV-2” se publicó en la revista Inmunología de la ciencia.

El SARS-CoV-2 retrasa la respuesta inmune innata

Los resultados del equipo mostraron que el SARS-CoV-2 produjo una respuesta inmune innata retardada en las células epiteliales respiratorias, lo que le permitió propagarse e infectar más células pulmonares.

Dados los resultados anteriores, los investigadores buscaron estimular otras vías inmunes innatas para permitir la detección y neutralización del SARS-CoV-2.

Descubrieron que el SARS-CoV-2 no alteraba los niveles de interferón (IFN) ya que no había diferencias entre las células no infectadas y las infectadas por el SARS-CoV-2. Esto sugirió que el virus no bloqueó la activación de IFN, sino que eludió su respuesta, lo que convirtió a los agonistas de IFN en un tratamiento viable a considerar.

“Dado que las proteínas como los IFN son difíciles de producir a escala para uso terapéutico, nos propusimos identificar moléculas similares a fármacos adicionales que podrían activar la inmunidad antiviral innata”.

diABZI suprime la infección por SARS-CoV-2 y la replicación viral

Los investigadores examinaron una biblioteca de 75 agonistas que se dirigen a diversas vías de detección del receptor de reconocimiento de patrones en las células Calu-3, buscando aquellas que potencialmente podrían inhibir el SARS-CoV-2. Aterrizaron en agonistas de STING debido a su capacidad para causar una reducción de 100 veces en los niveles de ARN viral. Los agonistas de STING también son eficaces para estimular la producción de IFN de tipo y citocinas proinflamatorias mediante la activación de la vía TBK1-IRF3.

En una dosis baja con una tasa baja de toxicidad, la administración del agonista de STING diABZI provocó una “inhibición dramática” de la infección por SARS-CoV-2 y una reducción de aproximadamente 1000 veces en los niveles de ARN viral en las células.

Los efectos antivirales de diABZI continuaron mostrándose en las células Calu-3 1 hora antes de la infección o 3 horas después de la infección.

Similar al tratamiento con IFN tipo I, diABZI ayudó a sofocar la infección por COVID-19 en células epiteliales respiratorias humanas primarias y transformadas mediante una reducción aproximada de 1000 veces. Un análisis adicional mostró que el mecanismo de acción de diABZI se basaba en la señalización de IFN.

“Sugerimos que los agonistas de STING pueden resultar prometedores. La activación de STING de IFN es bastante transitoria, lo que sugiere que el tratamiento temprano podría controlar la infección con menos complicaciones ”, escribieron los investigadores.

De hecho, el equipo observó una inducción transitoria de IFN en células pulmonares de ratón que recibieron diABZI. El agonista de STING activó 403 genes – 146, que se asociaron con vías antivirales de IFN. Esto incluyó aumentos en los IFN de tipo I y III después del tratamiento.

El agonista también redujo la tasa de infectividad viral e inflamación pulmonar en ratones transgénicos K18 hACE2 tratados con diABZI que expresan ACE2 humana. Después de 7 días de infección, los ratones que recibieron una dosis intranasal de diABZI perdieron menos peso corporal que sus homólogos no tratados, que perdieron el 25% de su peso.

El tratamiento con diABZI estimuló los IFN junto con las citocinas y las quimiocinas, lo que indica beneficios para la inmunidad protectora contra el SARS-CoV-2.

Los ratones tratados con diABZI también tenían más probabilidades de recuperarse completamente de la infección por SARS-CoV-2.

Protección contra las variantes del SARS-CoV-2

diABZI no solo controló la infección por SARS-CoV-2, sino que también protegió contra ella. Los ratones que recibieron una sola dosis intranasal de diABZI protegieron contra la variante preocupante B.1.351, conocida por su rápida transmisión y capacidad para evadir anticuerpos neutralizantes.

Los ratones tratados con diABZI antes o después de la infección mostraron una reducción en la carga viral en su pulmón y cornete nasal. Los ratones tratados también tenían menos probabilidades de perder peso a causa del virus.

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