El antagonismo de los receptores de glucocorticoides promueve la apoptosis en células tumorales sólidas



Oncotarget publicó “El antagonismo del receptor de glucocorticoides promueve la apoptosis en células tumorales sólidas” que informó que para guiar los estudios en pacientes con cáncer, se evaluó el relacorilante, un modulador de GR selectivo en investigación que antagoniza la actividad del cortisol, en varios tipos de tumores, con múltiples parejas de combinación citotóxica, y en el presencia de concentraciones fisiológicas de cortisol.

En la línea celular MIA PaCa-2, la apoptosis impulsada por paclitaxel fue atenuada por el cortisol y restaurada por el relacorilante.

Una pantalla para identificar los socios de combinación óptimos para el relacorilante mostró que los agentes dirigidos a los microtúbulos se beneficiaron constantemente de la combinación con el relacorilante.

Estos hallazgos se confirmaron en modelos de xenoinjerto, incluidos MIA PaCa-2, HeLa y un xenoinjerto derivado de un paciente con colangiocarcinoma. In vivo, la apoptosis de células tumorales aumentó cuando se añadió relacorilante a paclitaxel en múltiples modelos.

Estas observaciones apoyan los hallazgos recientemente reportados de beneficio clínico cuando se agrega relacorilante a la terapia que contiene paclitaxel en pacientes con cánceres de ovario y páncreas y proporcionan una nueva justificación para combinar el relacorilante con agentes citotóxicos adicionales.

La resistencia a los medicamentos, ya sea primaria o adquirida, es un impedimento importante para la terapia del cáncer.

Dr. Andrew E. Greenstein, Corcept Tterapéutica

El agonismo de GR podría contribuir a la biología de las células tumorales incluso en pacientes con niveles normales de cortisol.

Los agonistas de GR, incluido el cortisol, han demostrado efectos proapoptóticos en neoplasias hematológicas, efectos citostáticos en líneas celulares derivadas de sarcoma y efectos antiapoptóticos en líneas celulares de carcinoma.

A diferencia de la mifepristona, antagonista de GR esteroide no específico, el relacorilante no exhibe actividad agonista parcial hacia GR humano o de ratón.

La mifepristona y el relacorilante son antagonistas competitivos del GR y se estudian mejor en el contexto de concentraciones de cortisol fisiológicamente relevantes.

En un estudio de fase 2 en pacientes con síndrome de Cushing, el relacorilant demostró la capacidad de revertir los efectos del exceso de cortisol sobre la hipertensión y la resistencia a la insulina, y actualmente se está estudiando en dos ensayos de fase 3 en pacientes con síndrome de Cushing endógeno, GRACE y GRADIENT.

El equipo de investigación de Greenstein concluyó en su resultado de investigación de Oncotarget que las observaciones iniciales in vitro sugirieron que se logró un aumento en la apoptosis, en lugar de una disminución en la tasa de proliferación, cuando se agregó relacorilante a una terapia citotóxica.

Para determinar si esto se recapituló in vivo, se evaluaron los marcadores de apoptosis en xenoinjertos tratados con relacorilante.

Se evaluó el modelo de colangiocarcinoma CC6279 porque el tamaño del efecto relacorilante fue mayor. La actividad de la caspasa 3 escindida se elevó cualitativa y cuantitativamente en ratones tratados con paclitaxel relacorilante en comparación con paclitaxel solo, mientras que no se observaron diferencias para CK18 y Ki67.

De acuerdo con la observación inicial in vitro, el relacorilante promovió la apoptosis de células tumorales en modelos de xenoinjerto.

Fuente:

Referencia de la revista:

Greenstein, A. E & Hunt, HJ, (2021) El antagonismo del receptor de glucocorticoides promueve la apoptosis en células tumorales sólidas. Oncotarget. doi.org/10.18632/oncotarget.27989.

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