El anticuerpo biespecífico muestra eficacia contra las nuevas variantes del SARS-CoV-2


Un equipo de científicos internacionales ha desarrollado recientemente un anticuerpo biespecífico que puede unirse a dos regiones no superpuestas del dominio de unión al receptor de pico del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y prevenir completamente la interacción virus-huésped. El anticuerpo también es capaz de neutralizar diferentes variantes mutadas de SARS-CoV-2. El estudio está disponible actualmente en bioRxiv* servidor de preimpresión.

Estudio: El anticuerpo biespecífico previene el escape del SARS-CoV-2 y protege a los ratones de enfermedades.  Crédito de imagen: NIAID

Antecedentes

Se han realizado muchos estudios para buscar intervenciones terapéuticas efectivas para frenar la trayectoria cada vez mayor de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). En este contexto, varios estudios preclínicos y clínicos han demostrado que los anticuerpos monoclonales desarrollados específicamente contra el SARS-CoV-2 tratan eficazmente a los pacientes con COVID-19. Además, se ha observado clínicamente que, en comparación con un único anticuerpo, una combinación de dos o más anticuerpos presenta una mayor eficacia y una mayor potencia para prevenir el escape viral. Sin embargo, este enfoque no es rentable debido al complejo y lento proceso de fabricación.

En el estudio actual, los científicos han llevado a cabo análisis estructurales y simulaciones computacionales para diseñar una molécula similar a la inmunoglobulina G (IgG) biespecífica que pueda unirse simultáneamente a dos epítopos distintos que no se superponen en el mismo dominio de unión al receptor (RBD) del SARS. CoV-2 proteína de pico, así como diferentes RBD en un trímero de picos.

Diseño del estudio

Utilizando un enfoque de simulación de dinámica molecular, han diseñado cuatro moléculas, de las cuales, CoV-X2 ha mostrado la mayor eficacia neutralizante contra los pseudovirus del SARS-CoV-2. Específicamente, CoV-X2, un anticuerpo biespecífico similar a IgG1, se ha desarrollado combinando el dominio de unión al antígeno de fragmento (Fab) de dos anticuerpos monoclonales humanos, a saber, C121 y C135, que se sabe que tienen una neutralización significativa del SARS-CoV-2. eficacia.

De acuerdo con las predicciones estructurales, CoV-X2 puede unirse a RBD en todas las conformaciones, trímero de pico y varios mutantes de trímero de pico, incluida la variante que contiene D614G y las nuevas variantes del Reino Unido y Sudáfrica del SARS-CoV-2. Además, CoV-X2 puede unirse a variantes de SARS-CoV-2 que no pueden ser neutralizadas por anticuerpos monoclonales parentales (C121 y C135).

El ensayo de avidez basado en resonancia de plasmón superficial ha revelado que CoV-X2 puede unirse simultáneamente a dos regiones distintas en el mismo RBD. La fuerza de la unión se mantiene incluso a una baja concentración de antígeno. Además, se ha descubierto que CoV-X2 inhibe completamente la interacción entre la proteína de pico viral y la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del huésped. Por el contrario, ambos anticuerpos parentales sólo han logrado una inhibición parcial de la interacción pico / ACE2.

La capacidad neutralizante de CoV-X2 se ha investigado utilizando pseudovirus del SARS-CoV-2. Los hallazgos han revelado que CoV-X2 es eficaz para neutralizar las variantes de tipo salvaje y mutado del SARS-CoV-2. Sin embargo, ambos anticuerpos parentales no han logrado neutralizar el SARS-CoV-2 portador de mutaciones.

La clinica eficacia de Se ha determinado CoV-X2 infectando ratones humanos que expresan ACE2 con SARS-CoV-2 y posteriormente tratándolos con el anticuerpo. Los ratones infectados sin tratamiento con CoV-X2 han desarrollado patologías pulmonares similares a las de los pacientes con COVID-19 grave, además de una pérdida significativa de peso corporal. El ARN viral se ha detectado en los pulmones y órganos distantes de estos ratones infectados. Por el contrario, no se han observado pérdidas significativas de peso corporal ni alteraciones histopatológicas en ratones tratados con CoV-X2. Además, se ha descubierto que el tratamiento con CoV-X2 reduce significativamente la la carga viral así como la frecuencia de detección de virus infecciosos, lo que indica la eficacia de CoV-X2 para reducir la infección y la enfermedad.

Para comparar la eficacia anti-SARS-CoV-2 de CoV-X2 y los anticuerpos parentales, los científicos han tratado a los ratones infectados por virus con anticuerpos parentales individuales. Curiosamente, se ha descubierto que los ratones tratados con C121 adquieren la mutación E484D. La misma mutación, que es patógena y se sabe que reduce diez veces la eficacia de neutralización del virus de los anticuerpos humanos, también se ha observado en la nueva variante sudafricana del SARS-CoV-2. Por el contrario, ninguno de los ratones tratados con CoV-X2 ha desarrollado mutaciones patogénicas, lo que indica la eficacia de CoV-X2 para suprimir el escape viral.

Variantes naturales del SARS-CoV-2 en los epítopos C121 y C135.  Resumen de mutaciones naturales en los epítopos C121 (a) o C135 (b) notificadas en el SARS-CoV-2 circulante (a partir del 1 de enero de 2021).  La ubicación de los residuos mutados se muestra en rojo en la estructura RBD.  Las regiones variables C121 y C135 están en verde y azul (ID de PDB: 7K8X y 7K8Z respectivamente).

Variantes naturales del SARS-CoV-2 en los epítopos C121 y C135. Resumen de mutaciones naturales en los epítopos C121 (a) o C135 (b) notificadas en el SARS-CoV-2 circulante (a partir del 1 de enero de 2021). La ubicación de los residuos mutados se muestra en rojo en la estructura RBD. Las regiones variables C121 y C135 están en verde y azul (ID de PDB: 7K8X y 7K8Z respectivamente).

Importancia del estudio

En el estudio se ha desarrollado un anticuerpo biespecífico similar a IgG1, CoV-X2, que muestra una eficacia neutralizante significativa contra el SARS-CoV-2. El anticuerpo es capaz de inhibir completamente la interacción pico-ACE2 y prevenir el escape viral. A diferencia de los anticuerpos parentales (C121 y C135), CoV-X2 puede neutralizar eficazmente una amplia gama de variantes mutadas del SARS-CoV-2, lo que lo convierte en un candidato potencial para combatir la pandemia de COVID-19.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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