El biólogo recibe una subvención de los NIH para desarrollar herramientas de software para predecir la eficacia de los medicamentos contra el cáncer



Una de las áreas más prometedoras de la investigación del cáncer humano es el estudio de la transducción de señales o señalización celular. La comunicación entre y dentro de las células del cuerpo se logra mediante la transducción de señales, ya que los estímulos generados en una parte de un organismo viajan a través del sistema circulatorio e inician una respuesta en células diana específicas.

A medida que las células mutan, pueden afectar estas redes de señalización, provocando la formación y el crecimiento de cáncer. Los tratamientos contra el cáncer, como la quimioterapia y la radioterapia, atacan cualquier célula en crecimiento activo, no solo las células cancerosas.

Sin embargo, al comprender mejor las vías de señalización que son hiperactivas en las células cancerosas, los científicos pueden desarrollar tratamientos que se dirijan solo a las células cancerosas, sin afectar a las células normales. Este tipo de tratamiento dirigido, que bloquea las señales que promueven el crecimiento de las células cancerosas, tiene el potencial de destruir las células cancerosas de manera más eficaz y al mismo tiempo evitar efectos secundarios dañinos.

Debido a que el cáncer es una enfermedad tan complicada, las posibilidades matemáticas de interacciones de proteínas y combinaciones de medicamentos que podrían bloquear las señales en el cuerpo humano que promueven el crecimiento descontrolado de las células cancerosas pueden ser abrumadoras, y el comportamiento de estas redes es difícil de predecir.

Los investigadores usan modelos matemáticos para predecir con mayor precisión cómo ciertos medicamentos inhibirán el crecimiento de las células cancerosas y usan estas predicciones para desarrollar las combinaciones más efectivas de medicamentos para tratar cánceres específicos.

El biólogo de sistemas computacionales Richard Posner, profesor en el Departamento de Ciencias Biológicas de la Universidad del Norte de Arizona, recibió una subvención de renovación de $ 1.4 millones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para continuar construyendo herramientas de software para modelar las vías del cáncer responsables de la señalización aberrante del crecimiento y la proliferación. .

Modelar una red reguladora celular es un desafío porque el número de especies moleculares en estas redes es demasiado grande para usar enfoques de modelado tradicionales. Normalmente, los investigadores necesitan una ecuación para cada componente molecular que están rastreando. Pero en una red celular, el número de componentes es demasiado grande para anotarlo a mano. Nuestro software permite que un modelador describa interacciones moleculares a un alto nivel en términos de reglas y esta descripción basada en reglas se convierte automáticamente en ecuaciones mediante el software “.

Richard Posner, Computacional Systems Biologista y Profesor, Departamento de Ciencias Biológicas, Universidad del Norte de Arizona

Posner agregó: “En el trabajo futuro, nos centraremos en nuevas herramientas para aprender los parámetros del modelo a partir de los datos, lo cual es un desafío porque los problemas prácticos requieren algoritmos escalables que no están disponibles en las cajas de herramientas existentes. Estamos tratando de brindar soluciones”.

Posner y el biólogo de sistemas computacionales William “Bill” Hlavacek en la División Teórica del Laboratorio Nacional de Los Alamos son los investigadores principales del proyecto de investigación “Hardening Software for Rule-based Modelling”, que comenzó en mayo de 2014 con una subvención de $ 1.34 millones de Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los NIH.

El proyecto se renovó recientemente hasta abril de 2024 con fondos adicionales, que respaldarán las mejoras del paquete de software PyBioNetFit y las herramientas relacionadas que Posner y Hlavacek desarrollaron para el modelado basado en reglas.

En el modelado basado en reglas, los hechos mecánicos sobre las interacciones proteína-proteína, las modificaciones postraduccionales y otros procesos se capturan como reglas codificadas en un lenguaje formal similar a un lenguaje de programación. “Las reglas estipulan el contexto necesario para que ocurran interacciones específicas y proporcionan una representación legible por computadora de nuestro conocimiento de un sistema”, dijo Posner.

Las herramientas de modelado desarrolladas a través del proyecto en curso han sido utilizadas por varios grupos en los Estados Unidos y en el extranjero. En un trabajo reciente, Posner y Hlavacek colaboraron con Oleksii Ruhklenko y Boris Kholodenko en el University College de Dublín para aplicar estas herramientas para diseñar combinaciones sinérgicas de inhibidores de quinasa que suprimen la señalización de productos oncogénicos mutantes RAS y BRAF.

El modelo predijo que un par de inhibidores de la quinasa, ambos dirigidos a BRAF mutante, pueden suprimir de manera potente las señales de crecimiento siempre que los dos fármacos reconozcan distintas conformaciones de la proteína, incluso si cada fármaco por sí solo es ineficaz.

Para avanzar en este trabajo, el profesor asistente de NAU y biólogo del desarrollo Matthew Salanga está aprovechando un modelo de pez cebra para el melanoma para evaluar nuevas combinaciones de inhibidores de quinasa sugeridas por los resultados del modelo.

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