El bloqueo de la señalización de IL-11 puede promover la regeneración del hígado después del daño inducido por el paracetamol



Científicos de la Escuela de Medicina Duke-NUS y el Centro Nacional del Corazón de Singapur (NHCS), en colaboración con colegas en Singapur y el Reino Unido, han demostrado que la forma humana de la proteína de señalización interleucina 11 (IL-11) tiene un efecto dañino en el hígado humano. células – anulando una hipótesis anterior de que podría ayudar a los hígados dañados por la intoxicación por paracetamol. El hallazgo, publicado la semana pasada en Medicina traslacional de la ciencia, sugiere que el bloqueo de la señalización de IL-11 podría tener un efecto restaurador.

El paracetamol, también llamado acetaminofén, es un analgésico de venta libre ampliamente disponible y una sobredosis puede provocar daños graves en el hígado e incluso la muerte. Es el agente farmacéutico más común involucrado en la exposición a tóxicos en Singapur, mientras que en el Reino Unido, 50,000 personas al año se presentan en los departamentos de emergencia con intoxicación por paracetamol. Pueden tratarse con un medicamento llamado N-acetilcisteína si se administra dentro de las ocho horas posteriores a la sobredosis. Sin embargo, más tiempo y el único recurso puede ser un trasplante de hígado.

Para encontrar tratamientos para la afección, los científicos lo han estado estudiando en ratones. Sus investigaciones han demostrado que las dosis excesivas de paracetamol reducen los antioxidantes del hígado. Esto conduce al daño de las proteínas mitocondriales, desencadenando una cascada de eventos que conducen al daño hepático y la muerte de las células hepáticas. Otros estudios demostraron que la administración de la terapia anti-IL11 en forma de un fármaco de anticuerpos no solo revirtió el daño hepático, sino que también apoyó la regeneración del hígado y promovió la supervivencia en ratones con daño hepático. Esto llevó a la idea de que la terapia anti-IL11 podría ayudar a tratar a los humanos con intoxicación por paracetamol.

Recientemente descubrimos que la IL-11 en realidad era perjudicial para la función de las células hepáticas en un enfermedad del hígado graso llamada esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Esto nos hizo querer ver con más detalle lo que estaba sucediendo en modelos de ratones de toxicidad por paracetamol “.

Anissa Widjaja, profesora asistente, Programa de Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas (CVMD) de Duke-NUS, autora principal del estudio

Empleando un modelo animal realizado de acuerdo con las pautas del Comité Asesor Nacional para la Investigación con Animales de Laboratorio (NACLAR), encontraron altos niveles séricos de IL-11 en ratones con toxicidad por paracetamol. Investigaciones posteriores revelaron que la IL-11 estaba involucrada en la activación de vías que conducían a la muerte de las células hepáticas. Sorprendentemente, encontraron que los hígados de ratón respondían de manera diferente según se les administrara IL-11 humana o de ratón. La forma humana tuvo un efecto protector contra el daño hepático, mientras que la forma de ratón provocó la muerte de las células hepáticas. Cuando se administró IL-11 humana a ratones con toxicidad de paracetamol, compitió con la IL-11 endógena de ratón, bloqueando su receptor. Fue este efecto de bloqueo el que protegió contra el daño hepático. La administración de IL-11 de la misma especie fue perjudicial porque no dio como resultado esta competencia y el efecto de bloqueo resultante.

“Esto significa que IL-11 es en realidad una toxina hepática”, dijo el profesor Stuart Cook, autor principal del estudio, que es profesor de Medicina Cardiovascular de la Fundación Tanoto en el Centro Médico Académico SingHealth Duke-NUS y CVMD de Duke-NUS. Programa y Consultor Senior del Departamento de Cardiología del NHCS. “Descubrimos que bloquear sus receptores celulares con un anticuerpo puede ayudar al hígado a regenerarse después de haber sido lesionado. Este descubrimiento podría tener implicaciones para el tratamiento de la insuficiencia hepática inducida por fármacos, que puede causar la muerte si no es posible un trasplante de hígado”.

El estudio se suma al creciente cuerpo de investigación sobre IL-11, dirigido por el profesor Cook, un destacado experto que ha dedicado años de estudio a esta importante proteína de señalización. En 2017, cofundó Enleofen Bio, con sede en Singapur, como un spin-out de NHCS, SingHealth y Duke-NUS con el objetivo de desarrollar terapias de anticuerpos de primera clase para el tratamiento de enfermedades humanas fibroinflamatorias. En 2019, Boehringer Ingelheim, una compañía farmacéutica global líder en el tratamiento de enfermedades fibróticas y en anticuerpos terapéuticos, obtuvo una licencia exclusiva para la plataforma anti-IL11 de Enleofen.

El profesor Patrick Casey, vicedecano sénior de investigación de Duke-NUS, comentó: “Los nuevos conocimientos de la investigación fundamental permiten a los científicos no solo probar hipótesis, sino también corregir el rumbo cuando la evidencia anula suposiciones anteriores. El profesor Cook y su equipo se encuentran entre los principales expertos en IL-11, y sus últimos hallazgos una vez más hacen avanzar nuestra comprensión en este campo de investigación “.

El equipo de investigación ahora está investigando si la IL-11 puede obstaculizar la regeneración de otros órganos, como los riñones, y si está involucrada en la pérdida de la función de los tejidos con el paso de la edad.

Fuente:

Referencia de la revista:

Widjaja, AA, et al. (2021) Redefinición de IL11 como hepatotoxina limitante de la regeneración y objetivo terapéutico en la lesión hepática inducida por acetaminofén. Medicina traslacional de la ciencia. doi.org/10.1126/scitranslmed.aba8146.

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