El descubrimiento del ‘talón de Aquiles’ en las bacterias intestinales puede conducir a terapias dirigidas para la enfermedad de Crohn



El descubrimiento de un “talón de Aquiles” en un tipo de bacteria intestinal que causa inflamación intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn puede conducir a terapias más dirigidas para la enfermedad difícil de tratar, según investigadores de Weill Cornell Medicine y NewYork-Presbyterian.

En un estudio publicado el 3 de febrero en Anfitrión celular y microbio, los investigadores demostraron que los pacientes con enfermedad de Crohn tienen una sobreabundancia de un tipo de bacteria intestinal llamada Escherichia coli adherente-invasiva (AIEC), que promueve la inflamación en el intestino. Sus experimentos revelaron que un metabolito producido por la bacteria interactúa con las células del sistema inmunológico en el revestimiento del intestino, provocando inflamación. Interferir con este proceso, ya sea reduciendo el suministro de alimentos de las bacterias o eliminando una enzima clave en el proceso, alivió la inflamación intestinal en un modelo de ratón de la enfermedad de Crohn.

“El estudio revela un punto débil de la bacteria que se puede atacar terapéuticamente”, dijo el autor principal, el Dr. Randy Longman, profesor asociado de medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología y Director del Centro Jill Roberts de Enfermedad Inflamatoria Intestinal de Weill Cornell Medicine y NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.

Para encontrar este “talón de Aquiles”, el Dr. Longman y sus colegas, incluidos los Dres. Ellen Scherl y Chun-Jun Guo en Weill Cornell Medicine y los colaboradores, la Dra. Gretchen Diehl en el Memorial Sloan Kettering y el Dr. Kenneth Simpson en el campus de Ithaca de Cornell, se enfocaron en un proceso que usa la bacteria AIEC para convertir un subproducto de la fermentación del azúcar en el intestino para que crezca .

Específicamente, el AIEC usa 1,2-propanodiol, un subproducto de la descomposición de un tipo de azúcar llamado fucosa que se encuentra en el revestimiento de los intestinos. Cuando el AIEC convierte el 1,2-propanodiol, produce propionato, que según el estudio, interactúa con un tipo de célula del sistema inmunológico llamado fagocitos mononucleares que también se encuentran en el revestimiento del intestino. Esto desencadena una cascada de inflamación.

A continuación, los investigadores modificaron genéticamente las bacterias AIEC para que carecieran de una enzima clave en este proceso llamada propanodiol deshidratasa. Sin propanodiol deshidratasa, las bacterias no desencadenan una cascada de inflamación en un modelo de ratón de la enfermedad de Crohn. La reducción del suministro disponible de fucosa en el intestino del animal también redujo la inflamación.

“Cambiar una vía metabólica en un tipo de bacteria puede tener un gran impacto en la inflamación intestinal”, dijo la coautora principal del estudio, la Dra. Monica Viladomiu, asociada postdoctoral en medicina en la División de Gastroenterología y Hepatología y en Jill Instituto Roberts de Investigación en Enfermedad Inflamatoria Intestinal en Weill Cornell Medicine. Maeva Metz, candidata a doctorado en la Facultad de Ciencias Médicas de Weill Cornell Medicine en el laboratorio del Dr. Longman, también es coautora principal.

El descubrimiento podría conducir a mejores tratamientos para la enfermedad de Crohn, un tipo de enfermedad inflamatoria intestinal que afecta a más de 4 millones de personas en todo el mundo. Actualmente, los pacientes con enfermedad de Crohn a menudo son tratados con antibióticos, que pueden matar tanto bacterias beneficiosas como dañinas que causan efectos secundarios no deseados. Pero los tratamientos que se dirigen con precisión a la cascada inflamatoria descubierta por el Dr. Longman y sus colegas podrían ayudar a reducir la inflamación mientras preservan las bacterias beneficiosas.

“Si podemos desarrollar fármacos de molécula pequeña que inhiban la propanodiol deshidratasa o utilizar modificaciones dietéticas para reducir la disponibilidad de fucosa, es posible que podamos reducir la inflamación intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn con menos efectos secundarios”, dijo el Dr. Longman, quien también es miembro del Instituto Jill Roberts de Investigación en Enfermedad Inflamatoria Intestinal.

Uno de los próximos pasos del equipo será probar posibles tratamientos. También planean estudiar el papel potencial de una enzima llamada fucosiltransferasa 2 en la protección del intestino contra esta cascada inflamatoria. El Dr. Longman explicó que muchos pacientes con enfermedad de Crohn tienen mutaciones en el gen que codifica esta enzima, lo que la hace no funcional.

“Desde una perspectiva clínica, eso es interesante porque puede ayudarnos a estratificar a las personas para quienes una intervención u otra tal vez sea más útil”, dijo el Dr. Longman.

Fuente:

Referencia de la revista:

Viladomiu, M., et al. (2021) El metabolismo adherente-invasivo de E. coli del propanodiol en la enfermedad de Crohn regula los fagocitos para impulsar la inflamación intestinal. Anfitrión celular y microbio. doi.org/10.1016/j.chom.2021.01.002.

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