El estudio identifica características de potentes anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2


Investigadores en Universidad de Colombia han proporcionado información importante sobre las características de la unión y el reconocimiento viral dentro de una clase de potentes anticuerpos neutralizantes contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el agente que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Los anticuerpos con regiones de cadena pesada derivadas de un gen llamado VH1-2 constituyen algunos de los anticuerpos neutralizantes más potentes contra el SARS-CoV-2 identificados hasta la fecha.

Ahora, Zizhang Sheng y sus colegas han identificado firmas genéticas y estructurales compartidas dentro de una clase de anticuerpos VH1-2 que podrían mejorar los esfuerzos para obtener tales clases de anticuerpos mediante la vacunación.

Una versión preimpresa del trabajo de investigación está disponible en el bioRxiv* servidor, mientras que el artículo se somete a revisión por pares.

Estudio: Base modular para una potente neutralización del SARS-CoV-2 mediante una clase de anticuerpos prevalentes derivados de VH1-2.  Crédito de imagen: NIAID

Las clases de anticuerpos de “donantes múltiples” muestran una potente actividad neutralizante contra los virus

Los estudios han revelado clases prominentes de anticuerpos neutralizantes (nAbs) similares que surgen con frecuencia en respuesta a una infección viral o vacunación.

Dichas clases de anticuerpos de “donantes múltiples” exhiben una amplia y potente actividad neutralizante y se encuentran con frecuencia en el repertorio de anticuerpos humanos.

“Un modo prominente de diseño racional de vacunas, el diseño de vacunas basado en el linaje, se esfuerza por obtener tales clases de anticuerpos mediante la vacunación y este enfoque ha ingresado recientemente en evaluación clínica”, dicen Sheng y sus colegas.

La carrera para desarrollar vacunas contra el SARS-CoV-2

Desde que comenzó el brote de COVID-19 en Wuhan, China, a fines del año pasado, los investigadores se han apresurado a desarrollar vacunas eficaces que podrían poner fin a la crisis de salud pública mundial.

En el caso del SARS-CoV-2, los nAbs se dirigen principalmente al virus proteína de pico – la estructura que se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de la célula huésped como paso inicial en el proceso de infección.

La proteína de pico se une a ACE2 a través de una región llamada dominio de unión al receptor (RBD). Este RBD altamente flexible puede adoptar una confirmación “arriba” (abierta) que es capaz de interactuar con ACE2 o una conformación “abajo” (cerrada) que no lo es.

Se han caracterizado muchos nAb que se unen a epítopos en cualquier conformación y neutralizan el SARS-CoV-2 compitiendo con ACE2 por la unión de RBD o bloqueando el RBD en la conformación hacia abajo.

Las estructuras de tres anticuerpos VH1-2 neutralizantes del SARS-CoV-2 revelan tanto

Las estructuras de tres anticuerpos VH1-2 neutralizantes del SARS-CoV-2 revelan los modos de reconocimiento de picos tanto “RBD-down” como “RBD-up”. (A) Vistas lateral y superior de tres Fab de anticuerpos 2-43 unidos al pico de prefusión de SARS-COV-2 en estado cerrado. Los esquemas de color son: 2-43 verde; RBD, salmón; NTD, amarillo; Glicanos ligados a N, magenta; otras regiones de picos, gris. (B) Vistas lateral y superior de un complejo Fabin de 2-15 anticuerpos con pico de prefusión SARS-COV-2 en estado cerrado. 2-15 es de color azul. (C) Descripción general de la estructura cristalina de 2-15 en complejo con SARS-CoV-2 RBD. Los segmentos de residuos que faltan en la estructura se muestran como líneas discontinuas. (D) Vistas lateral y superior de un H4 Fab que reconoce un RBD “ascendente” en el pico de prefusión de SARS-COV-2. H4 es de color cian.

Caracterización de las características genéticas de estos nAbs

La caracterización de los nAb de SARS-CoV-2 identificados hasta ahora ha revelado el enriquecimiento de los genes variables de anticuerpos VH3-53, VH1-2, VH1-69, VH3-66, VH1-58 y VH3-30.

La caracterización estructural de los diversos nAbs ha revelado dos clases separadas dirigidas a RBD que se derivan de los genes VH3-53 y VH3-66 similares. Una clase que se caracteriza por una región 3 determinante de la complementariedad de la cadena pesada (CDRH3) de 15 aminoácidos o menos, se dirige a RBD en la conformación hacia arriba.

La otra clase, que tiene un CDRH3 más largo, reconoce una región similar de RBD, lo que sugiere que el CDRH3 es crítico para la clasificación de anticuerpos VH3-53 / -66.

¿Más sobre las clases derivadas del gen VH1-2?

“Los anticuerpos con cadenas pesadas que se derivan del gen VH1-2 constituyen algunos de los anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 más potentes que se hayan identificado hasta ahora”, escriben Sheng y el equipo.

Sin embargo, no está claro si estos anticuerpos forman clases de genes restringidos que representan respuestas de anticuerpos efectivas compartidas.

Actualmente, se ha demostrado que tres nAb potentes de VH1-2 (2-4, S2M11 y C121) exhiben modos similares de reconocimiento de RBD pero reconocimiento diferente de epítopos cuaternarios.

“Por lo tanto, todavía no está claro si los anticuerpos VH1-2 dirigidos a RBD forman una clase de genes restringidos”, dicen los investigadores. Sin embargo, “si es así, ¿cuáles son las firmas genéticas y estructurales clave y los determinantes de la potencia de neutralización?” ellos preguntan.

¿Qué hizo el equipo?

Los investigadores determinaron las estructuras de tres anticuerpos derivados de VH1-2 (2-15, 2-43 y H4) en complejo con la proteína de pico SARS-CoV-2.

Los tres anticuerpos utilizaron motivos codificados por VH1-2 para reconocer el RBD, con una hipermutación somática (N531) en la unión que mejora la cadena pesada y tirosinas de cadena ligera que reconocen el residuo F486 del RBD.

A pesar de estas similitudes, los miembros de la clase de anticuerpos VH1-2 se unieron a las conformaciones RBD-up y RBD-down, con un subconjunto que usa CDRH3 alargado para reconocer RBD vecino, una fuerte interacción cuaternaria que es crítica para bloquear los RBD en la conformación hacia abajo.

¿Qué concluyeron los autores?

El equipo dice que los hallazgos muestran que la clase de anticuerpos VH1-2 usa dos módulos para el reconocimiento de picos, con el módulo codificado por el gen VH1-2 usado para reconocer el RBD y el módulo CDRH3 usado para el reconocimiento cuaternario.

“Por lo tanto, definimos una clase de anticuerpos VH1-2 de donantes múltiples, cuyos miembros pueden alcanzar una potencia de neutralización muy alta, que es frecuente en las respuestas humanas al SARS-CoV-2”, escriben los investigadores.

“Las firmas genéticas y estructurales compartidas informan las estrategias para mejorar los miembros de la clase de anticuerpos VH1-2”, concluyen.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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