El estudio sienta las bases para el desarrollo de nuevas estrategias para tratar enfermedades neurológicas



Un equipo de investigación de la Escuela de Ciencias de la Vida de la Universidad China de Hong Kong (CUHK) ha descubierto recientemente que la proteína SOX9 es un factor regulador esencial de la función del plexo coroideo que asegura la composición correcta del líquido cefalorraquídeo (LCR). El hallazgo, publicado recientemente en la prestigiosa revista científica Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América (PNAS), ha proporcionado a la comunidad científica una comprensión novedosa de los mecanismos reguladores moleculares detrás de la función de la barrera sangre-LCR y sienta las bases para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para prevenir y tratar los trastornos del neurodesarrollo.

La disfunción de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo es común en diversas enfermedades neurológicas

El LCR es un fluido corporal transparente e incoloro que rodea el cerebro y la médula espinal, proporcionándoles una protección contra las lesiones. También sirve como un sistema de entrega de nutrientes y eliminación de desechos para el cerebro. Este fluido corporal principal es producido y secretado por las regiones del plexo coroideo. El plexo coroideo consta de células ependimarias modificadas que rodean un núcleo de capilares y tejido conectivo. Filtra la sangre y evita que las moléculas dañinas entren en el sistema nervioso central, formando así una barrera sangre-LCR que protege el sistema nervioso y el cerebro.

Algunos estudios han confirmado que múltiples trastornos del neurodesarrollo, como el autismo y la enfermedad de Alzheimer, están asociados con el deterioro funcional del plexo coroideo. Una de las principales causas de la hidrocefalia congénita subyacente, una acumulación anormal de LCR en los ventrículos del cerebro que afecta a 1 de cada 1000 recién nacidos, es la anomalía del plexo coroideo. Además, se ha descubierto recientemente que, en lugar de las neuronas o la glía en el sistema nervioso central, es el SARS-CoV-2 el que infecta el plexo coroideo lo que daña la barrera sangre-LCR epitelial y conduce a complicaciones neurológicas en pacientes con COVID-19. . A pesar del papel fundamental del plexo coroideo en la homeostasis y el desarrollo del cerebro, se desconoce en gran medida cómo se regula la función de barrera sangre-LCR en el plexo coroideo.

Un estudio muestra que SOX9 en el plexo coroideo es esencial para prevenir la fuga de moléculas no deseadas al líquido cefalorraquídeo

Un equipo de investigación dirigido por el profesor Kwan Kin Ming, profesor asociado de la Escuela de Ciencias de la Vida de CUHK, se ha dedicado a investigar la regulación genética del desarrollo de las células neuronales en el cerebelo. En experimentos anteriores, han observado el desarrollo de hidrocefalia en ratones de laboratorio con deleción genética de SOX9 del epitelio del plexo coroideo, y esto les llamó la atención. Después de una investigación adicional, se encontró que la pérdida de la función SOX9 conducía a un aumento anormal de la hiperpermeabilidad de la barrera sangre-LCR.

En el caso normal, el plexo coroideo impide que las moléculas del torrente sanguíneo entren libremente en el LCR; la pérdida de la función SOX9 dio como resultado la entrada de trazadores fluorescentes en el tejido cerebral al pasar a través del plexo coroideo hacia el LCR. En ausencia de la función SOX9, hubo un aumento dramático en el nivel de proteína en el LCR con un depósito anormal de proteínas transmitidas por la sangre en el LCR de ratones mutantes, que también es un fenómeno común observado en pacientes con hidrocefalia. Tal cambio en la composición del LCR afectó significativamente el desarrollo adecuado del cerebro en ratones.

Mediante la secuenciación de ARN, el equipo descubrió que se requiere SOX9 para la síntesis de colágeno IX en el epitelio del plexo coroideo. Utilizando un enfoque de eliminación temporal de genes en el útero, el equipo demostró que los ratones que carecían de colágeno IX mostraban una gran semejanza con el deterioro de la barrera sangre-LCR como se observa en los mutantes SOX9.

La deficiencia de colágeno IX aumentó notablemente la vulnerabilidad de la membrana basal y, en consecuencia, perturbó la dinámica de los microtúbulos polarizados requerida para el mantenimiento de la polaridad epitelial apicobasal, así como las estructuras de unión estrecha. Estas uniones estrechas, que se encuentran entre las células epiteliales adyacentes, son críticas para restringir el paso no autorizado de moléculas a través del plexo coroideo.

Los avances recientes en el campo sugirieron que una barrera sangre-LCR anormalmente permeable está asociada con trastornos del neurodesarrollo, por ejemplo, hidrocefalia congénita y trastornos del espectro autista. Para comprender cómo prevenir la ruptura de la barrera, o cómo reparar la barrera permeable, debemos aprender sobre los mecanismos reguladores detrás de la función de la barrera sangre-LCR. Las estrategias terapéuticas que tienen como objetivo intervenir en la función de la barrera sangre-LCR o modificar los componentes del LCR representan enfoques prometedores para tratar los trastornos neurológicos y del desarrollo neurológico. Según lo que hemos aprendido en esta investigación, ahora estamos intentando aprovechar la función del plexo coroideo para aliviar los trastornos neurológicos relacionados con el LCR “.

Kwan Kin Ming, profesor asociado, Facultad de Ciencias de la vida, CUHK

Fuente:

Referencia de la revista:

Vong, KI, et al. (2021) La regulación dependiente de SOX9-COL9A3 de la polaridad epitelial del plexo coroideo gobierna la integridad de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2009568118.

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