El factor 2 tipo Kruppel puede ser un determinante importante del síndrome de dificultad respiratoria aguda en pacientes con COVID-19


Un estudio realizado en la Universidad de Chicago, EE. UU., Ha revelado recientemente que la regulación a la baja de un factor de transcripción endotelial, el factor tipo Kruppel 2, por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es responsable del síndrome de dificultad respiratoria aguda ( ARDS) observado con frecuencia en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). El estudio está disponible actualmente en bioRxiv* servidor de preimpresión.

Estudio: la infección por SARS-CoV-2 reduce el factor 2 similar a Krüppel en la autopsia de pulmón humano.  Crédito de la imagen: NIAID / Flickr

Antecedentes

El SDRA caracterizado por disfunción endotelial pulmonar es una de las principales complicaciones observadas en los pacientes hospitalizados con COVID-19. Se sabe que la inflamación pulmonar causada por infecciones virales regula negativamente el factor 2 similar a Kruppel, que es un factor de transcripción necesario para mantener la integridad endotelial. En modelos experimentales de SDRA, se ha encontrado que una expresión de factor 2 similar a Kruppel significativamente regulada a la baja se asocia con disfunción endotelial pulmonar y lesión pulmonar aguda. En cuanto al mecanismo de acción, el factor 2 tipo Kruppel aumenta la transcripción del factor de intercambio de nucleótidos de guanina 3 de Rap (RAPGEF3), lo que lleva a la activación de la proteína Rac1 y al mantenimiento de la integridad vascular.

En el estudio actual, los científicos han investigado si existe alguna asociación entre la infección por SARS-CoV-2 y la expresión del factor 2 tipo Kruppel.

Diseño del estudio actual

Las muestras de autopsia de pulmón humano obtenidas de pacientes con COVID-19 se analizaron utilizando un ensayo de inmunofluorescencia para comprobar la expresión del factor 2 similar a Kruppel. Se utilizaron como control tejidos pulmonares obtenidos de donantes de órganos sanos. Además, se ha examinado la expresión del factor 2 similar a Kruppel en ratones infectados por vía intranasal con SARS-CoV-2.

Las muestras de autopsia pulmonar de ROBI (R #) y COVID-19 (C #) demuestran una arquitectura distorsionada en la histología.  La inmunofluorescencia se realiza para KLF2 y VE-Cad, y se cuantifica a continuación.  En los pulmones ROBI, la señal de KLF2 (verde) se co-localizó con VE-Cad (rojo), lo que resalta la vasculatura pulmonar (n = 5).  En las muestras de COVID-19, la señal de KLF2 se reduce significativamente en comparación con los pulmones ROBI (p <0,005, n = 10).  No hay una diferencia significativa en VE-Cad entre las muestras ROBI y COVID19.

Las muestras de autopsia pulmonar de ROBI (R #) y COVID-19 (C #) demuestran una arquitectura distorsionada en la histología. La inmunofluorescencia se realiza para KLF2 y VE-Cad, y se cuantifica a continuación. En los pulmones ROBI, la señal de KLF2 (verde) se co-localizó con VE-Cad (rojo), lo que resalta la vasculatura pulmonar (n = 5). En las muestras de COVID-19, la señal de KLF2 se reduce significativamente en comparación con los pulmones ROBI (p <0,005, n = 10). No hay una diferencia significativa en VE-Cad entre las muestras ROBI y COVID-19.

Observaciones importantes

Los pacientes con COVID-19 que participaron en el estudio habían sido diagnosticados con insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda grave. Durante la estancia hospitalaria habían requerido cánula nasal simple o de alto flujo o ventilación mecánica. Estas características sugieren SDRA. Según los resultados de la autopsia, todos los pacientes con COVID-19 tenían SDRA patológico con daño alveolar difuso y neumonía.

Según los hallazgos del estudio actual, se ha observado una expresión significativamente reducida del factor 2 similar a Kruppel en los pulmones de los pacientes con COVID-19 en comparación con los pulmones de control. Los científicos también han comprobado la expresión de cadherina endotelial vascular para definir las células endoteliales y no han observado ningún cambio en su nivel de expresión en los tejidos pulmonares de los pacientes con COVID-19. Estos hallazgos indican que la reducción en la expresión del factor 2 tipo Kruppel en los pulmones de pacientes con COVID-19 no se debe a la pérdida de células endoteliales.

En ratones infectados con SARS-CoV-2, los investigadores observaron una reducción del 40% en la expresión de ARNm del factor 2 tipo Kruppel en los tejidos pulmonares. En conjunto, estas observaciones indican que la infección por SARS-CoV-2 puede reducir significativamente la expresión del factor 2 similar a Kruppel.

Importancia del estudio

El estudio revela que la reducción mediada por el SARS-CoV-2 en el factor 2 tipo Kruppel es responsable de la alteración de la vasculatura pulmonar, lo que a su vez aumenta el riesgo de desarrollar SDRA y neumonía en pacientes con COVID-19 grave.

Existe evidencia que sugiere que la síntesis alterada de óxido nítrico es responsable de la hipoxia que experimentan los pacientes con COVID-19 con neumonía. El flujo sanguíneo a través de la vasculatura pulmonar mantiene la expresión del factor 2 similar a Kruppel, que es un activador transcripcional de la óxido nítrico sintasa. Además, se sabe que el factor 2 tipo Kruppel inhibe la trombosis vascular, manteniendo la fluidez de la sangre. Por lo tanto, mantener una expresión normal del factor 2 tipo Kruppel es un requisito previo para la función pulmonar normal y que la reducción mediada por el SARS-CoV-2 en la expresión del factor 2 similar a Kruppel puede contribuir significativamente a la alteración de la barrera vascular alveolar, la formación de edema pulmonar, la isquemia, e hipercoagulación.

Los corticosteroides se utilizan con frecuencia como inmunosupresores para tratar a los pacientes hospitalizados con COVID-19. Al igual que el factor 2 similar a Kruppel, los corticosteroides suprimen la infección viral inducida tormenta de citoquinas en el endotelio y prevenir la inflamación. Dado este hecho, los científicos sugieren que los corticosteroides pueden usarse para reducir la inflamación vascular y prevenir la disfunción vascular en pacientes con COVID-19 con SDRA.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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