El fármaco ampliamente disponible reduce la morbilidad y la mortalidad en ratones infectados con COVID-19



Los investigadores de Mount Sinai han descubierto que un fármaco económico y ampliamente disponible que se dirige a los genes inflamatorios ha reducido la morbilidad y la mortalidad en ratones infectados con SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.

En un estudio publicado hoy en la revista Célula, el equipo informó que el fármaco, Topotecan (TPT), inhibió la expresión de genes inflamatorios en los pulmones de ratones hasta cuatro días después de la infección, un hallazgo con posibles implicaciones para el tratamiento de humanos.

“Hasta ahora, en modelos preclínicos de SARS-CoV-2, no hay terapias, ya sean antivirales, de anticuerpos o de plasma; se ha demostrado que reducen la carga de enfermedad del SARS-CoV-2 cuando se administra después de más de un día después de -infección “, dice el autor principal Ivan Marazzi, Ph.D., profesor asociado de microbiología en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai.

“Este es un gran problema porque las personas que tienen COVID19 grave y son hospitalizadas, a menudo no presentan síntomas hasta muchos días después de la infección. Tomamos un enfoque diferente y buscamos una terapia potencial que se pueda usar durante las etapas posteriores de la enfermedad. Descubrimos que los inhibidores de TOP1 administrados días después de la infección aún pueden limitar la expresión de genes hiperinflamatorios en los pulmones de los animales infectados y mejorar los resultados de la infección “.

Además, dice el Dr. Marazzi, topotecan (TPT), una topoisomerasa I aprobada por la FDA (TOP1) El inhibidor, así como sus derivados, son inhibidores económicos de grado clínico disponibles en la mayoría de los países del mundo para su uso como antibióticos y agentes anticancerosos.

Aunque la fisiopatología del SARS-CoV-2 aún no se comprende completamente, los científicos han observado que el virus desencadena un exceso de producción de citocinas y quimiocinas; sustancias químicas secretadas por las células del sistema inmunológico para ayudar a combatir las infecciones.

Una respuesta exagerada del sistema inmunológico, que ocurre de manera característica en los pulmones de los pacientes con COVID-19, puede inundar el área infectada con glóbulos blancos, lo que resulta en inflamación, posible daño tisular, falla orgánica y muerte. Por tanto, la reducción del estado inflamatorio en estos pacientes podría mejorar sus resultados clínicos.

En un estudio anterior publicado en Ciencia En 2016, el mismo grupo en Mount Sinai descubrió que inhibir la activación de genes inflamatorios podría ayudar a prevenir la muerte de animales por infecciones virales y bacterianas y sugirió que esta podría ser una estrategia potente contra futuras pandemias.

El estudio actual, dirigido por Mount Sinai junto con socios de Singapur, Hong Kong, el Reino Unido, los Estados Unidos y otros sitios globales, amplía ese trabajo anterior para mostrar cómo la terapia epigenética (que aborda las modificaciones químicas que influyen en la expresión génica ) podría aprovecharse contra casos graves de COVID-19.

La investigación del equipo sugiere que muchos otros agentes antiinflamatorios son menos efectivos contra COVID-19 porque se dirigen a un solo mediador inflamatorio, como IL6 o IL1, o un programa específico de expresión génica. “El hecho es que una multitud de genes inflamatorios y vías de señalización se desregulan durante una infección por SARS-CoV-2”, explicó la autora principal Jessica Sook Yuin Ho, Ph.D., investigadora postdoctoral en Icahn Mount Sinai. “Demostramos que TOP1 los inhibidores pudieron amortiguar amplia o sistémicamente la expresión de genes inflamatorios en modelos animales, independientemente del gen o la vía de activación “.

El coautor Mikhail Spivakov, Ph.D., jefe del grupo de control de genes funcionales en el MRC London Institute of Medical Sciences agregó: “Descubrimos que la infección provoca grandes cambios en las conexiones 3D entre los genes inflamatorios y las regiones del ‘interruptor molecular’ que controlan su expresión. Esto puede explicar parcialmente por qué la inhibición de la topoisomerasa, una proteína que ayuda a remodelar el ADN, ayuda a amortiguar la respuesta hiperinflamatoria de las células “.

La seguridad y eficacia de Esta estrategia de tratamiento en humanos pronto se evaluará en sitios clínicos de todo el mundo, incluida la India, donde recientemente comenzó un ensayo, y Singapur, donde el Consejo Nacional de Investigación Médica de Singapur también ha financiado un ensayo clínico de fase 1 de inhibición de la topoisomerasa 1 en COVID. -19. También se espera que la Organización Mundial de la Salud (OMS) desempeñe un papel importante en estudios posteriores.

Los hallazgos de nuestro trabajo sugieren que la reutilización de TOP1 inhibidor podría ser una estrategia global valiosa para el tratamiento de casos graves de COVID-19. Particularmente atractivo es el hecho de que el TPT ya está aprobado por la FDA y que sus derivados son económicos, con formulaciones genéricas que existen en todo el mundo. Esto hace que estos medicamentos sean fácilmente accesibles y estén disponibles para su uso inmediato tanto en países desarrollados como en desarrollo de todo el mundo “.

Ivan Marazzi, PhD, autor principal del estudio y profesor asociado de microbiología, Icahn School of Medicine, Mount Sinai Health System

Fuente:

Referencia de la revista:

Ho, JSY, et al. (2021) La terapia de inhibición de TOP1 protege contra la inflamación letal inducida por el SARS-CoV-2. Célula. doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.051.

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