El gen mutante de la enfermedad de Huntington afecta el crecimiento del cerebro y el cuerpo en la infancia



Existe una creciente evidencia para apoyar la hipótesis de que existe un componente de desarrollo neurológico en la neurodegeneración de inicio tardío que ocurre en el cerebro de los portadores de la mutación del gen de la huntingtina (gen HTT), y que esta mayor susceptibilidad a la muerte de las células cerebrales comienza durante la infancia. Los expertos discuten la evidencia de que la mutación del gen HTT afecta el crecimiento del cerebro y el cuerpo basándose en un estudio único de niños en riesgo de EH, el estudio Kids-HD, en un artículo de revisión y un artículo de investigación adjunto publicado en el Revista de la enfermedad de Huntington.

El concepto clásico es que la enfermedad de Huntington es causada por la huntingtina mutante tóxica (mHTT) que actúa con el tiempo sobre las células cerebrales maduras. Sin embargo, existe una creciente evidencia de una teoría alternativa en la que la mHTT tiene un efecto sobre el desarrollo del cerebro y que este desarrollo alterado juega un papel vital en el proceso degenerativo posterior. Esta teoría se basa en la noción de que la función de la huntingtina de tipo salvaje (HTT) juega un papel en el desarrollo normal del cerebro.

Aunque el gen fue descubierto en 1993, todavía no tenemos un buen conocimiento de las causas de la EH: ¿cómo es que el gen mutante hace que las células del cerebro se “enfermen” y luego mueran? La hipótesis del neurodesarrollo es una forma relativamente nueva de pensar sobre la enfermedad y puede ayudar a enfocar los esfuerzos de investigación en una nueva dirección. Esta revisión y el estudio que la acompaña son importantes para remodelar nuestras ideas sobre cómo vemos la naturaleza y el momento del tratamiento preventivo para la EH y los factores que contribuyen a la enfermedad “.

Peg C. Nopoulos, MD, investigadora principal, Departamento de Psiquiatría, Departamento de Pediatría y Departamento de Neurología, Facultad de Medicina Carver de la Universidad de Iowa, Iowa City, IA, EE. UU.

La hipótesis del neurodesarrollo de la EH postula que la mutación genética que causa la enfermedad afecta el desarrollo de una región específica o un circuito cerebral específico. Estas células son anormales en su crecimiento; sin embargo, son compensados ​​temprano en la vida. Por lo tanto, a pesar del desarrollo anormal, no hay síntomas evidentes. Las células anormalmente desarrolladas permanecen en un “estado estable mutante”. Estas células son entonces vulnerables a la disfunción y la degeneración más adelante en la vida cuando están sujetas a tensiones y tensiones, ya sean normales (eliminación sináptica programada durante la pubertad o durante el proceso de envejecimiento) o patológicas (efectos tóxicos de la mHTT). Al final, la patología de la enfermedad da como resultado una degeneración neural con los déficits cognitivos y motores que la acompañan.

Los dos artículos se centran en los hallazgos más recientes de Kids-HD, un estudio único de imágenes cerebrales de niños de entre seis y 18 años en riesgo de EH porque tienen un padre o abuelo con EH. La revisión analiza los efectos de la mHTT en el desarrollo del cerebro y el estudio evalúa el efecto de la mHTT en el desarrollo corporal.

Según los autores, existe evidencia en niños de hasta 6 años que portan una mutación en el gen HTT, de que la producción de mHTT altera el crecimiento y desarrollo del cuerpo estriado y los circuitos relacionados. El gen contiene una secuencia de tres bases de ADN, citosina-adenina-guanina (CAG), repetidas varias veces. Los cambios en el desarrollo parecen estar influenciados por la duración de la repetición CAG y ocurren mucho antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad. Los déficits pueden compensarse luego con una mayor actividad en otros circuitos cerebrales, en particular los que involucran el cerebelo, y se manifiestan solo cuando los sistemas compensatorios ya no funcionan.

El análisis del desarrollo corporal utilizó datos de los 186 niños del estudio Kids-HD. Los investigadores aplicaron medidas simples de crecimiento (altura, peso y la medida de IMC combinada) para comparar los cambios en dos grupos: los que portaban la mutación de expansión repetida CAG en el gen HTT y los que no.

Alrededor de la pubertad, el estudio comenzó a mostrar una trayectoria alterada de crecimiento en los portadores de mutaciones del gen HTT. El ritmo al que aumentaba su IMC se ralentizó con el tiempo, de modo que alrededor de los 17 años, ese grupo tenía un IMC sustancialmente más bajo que el grupo sin la mutación genética. Los niños con la mutación genética tendían a ser más altos que el grupo de control, pero con menor peso; las niñas con la mutación genética tendían a tener aproximadamente la misma altura, pero menos peso.

Es importante destacar que, aunque los portadores de la mutación genética estaban aproximadamente a 30 años desde el momento esperado de aparición de la enfermedad, el gen HTT mutante ya había afectado su crecimiento y desarrollo. Este trabajo es importante porque sugiere que la mutación está alterando el cuerpo incluso antes del inicio de la enfermedad neurológica en la mediana edad.

Actualmente se están realizando ensayos de terapia génica para evaluar la eficacia de los fármacos para ralentizar la progresión de la enfermedad en los individuos afectados, y los ensayos futuros tendrán como objetivo en última instancia prevenir la aparición de la enfermedad mediante la administración de terapia génica a los portadores de mutaciones genéticas, aquellos con mHTT, pero sin síntomas.

“Los ensayos de terapia genética finalmente están aquí. Sin embargo, la interferencia con un gen responsable del desarrollo del cerebro temprano en la vida debe hacerse con mucha precaución”, comentó el Dr. Nopoulos. “Comprender cómo la mHTT afecta el desarrollo del cerebro es vital en el contexto de la planificación de terapias de prevención de enfermedades”.

La EH es una enfermedad neurodegenerativa genética mortal que provoca la degradación progresiva de las células nerviosas del cerebro. Se estima que 250.000 personas en los Estados Unidos son diagnosticadas o están en riesgo de tener la enfermedad. Los síntomas incluyen cambios de personalidad, cambios de humor y depresión, olvido y deterioro del juicio, marcha inestable y movimientos involuntarios (corea). Cada hijo de un padre con EH tiene un 50% de posibilidades de heredar el gen. Los pacientes suelen sobrevivir de 10 a 20 años después del diagnóstico.

Fuente:

Referencia de la revista:

Tereshchenko, A., et al. (2020) Trayectoria de desarrollo de la altura, el peso y el IMC en niños y adolescentes en riesgo de padecer la enfermedad de Huntington: efecto de la mHTT en el crecimiento. Revista de la enfermedad de Huntington. doi.org/10.3233/JHD-200407.

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