El gen Plexin-A1 juega un papel más importante en el desarrollo del cerebro, muestra un estudio



Un estudio de la Universidad de Bonn muestra que las mutaciones del gen investigado se manifiestan en diferentes patrones de herencia.

El llamado gen Plexin-A1 parece desempeñar un papel más importante en el desarrollo del cerebro de lo que se suponía anteriormente. Así lo demuestra un estudio actual dirigido por el Hospital Universitario de Bonn y el Instituto de Anatomía de la Universidad de Bonn con más de 60 socios internacionales. El gen también es interesante por otra razón: sus mutaciones se heredan de forma dominante o recesiva, según la parte del gen afectada. Los resultados del estudio se publican ahora en la revista “Genetics in Medicine”.

Cuando el monje agustino Gregor Mendel cruzó plantas de guisantes de flores blancas con flores de color púrpura a mediados del siglo XIX, hizo un descubrimiento interesante: la descendencia era toda púrpura. Por lo tanto, llamó a este rasgo dominante, mientras que el color de la flor blanca era recesivo. La razón de este fenómeno: en los guisantes, cada gen ocurre dos veces. Una versión proviene de la planta materna y la otra de la planta paterna. Si un guisante ha heredado el gen del color de la flor morada de uno de los padres, pero el gen del color de la flor blanca del otro, el morado gana. Solo cuando dos genes de las flores blancas se unen en la planta descendiente, ésta es blanca.

Los seres humanos también tienen genes que se heredan de forma dominante o recesiva. Sin embargo, el caso no es tan claro para las mutaciones investigadas en el estudio: algunas de ellas son dominantes, lo que significa que una mutación heredada por la madre o por el padre es suficiente para que la mutación tenga un impacto. Otros, sin embargo, son recesivos. “Esto también se ha observado esporádicamente con otros genes, pero aún así fue inesperado”, explica el Dr. Gabriel Dworschak, pediatra del Hospital Infantil Universitario que realizó su investigación en el Instituto de Anatomía y el Instituto de Genética Humana.

Malformaciones del cerebro y los ojos.

El gen fue el centro de atención de los investigadores cuando examinaron a una niña con malformaciones graves del esófago, el cerebro y los ojos en el Hospital Universitario de Bonn. Un análisis genético reveló que su gen Plexin-A1 era diferente al de las personas sanas. “Luego buscamos en una base de datos otros individuos afectados con mutaciones en el gen de la plexina”, explica la Prof. Dra. Heiko Reutter, médica del Hospital Infantil Universitario y miembro del personal del Instituto de Genética Humana de la Universidad de Bonn.

Los investigadores ahora han encontrado un total de diez pacientes de esta manera; proceden de siete familias. “Todos los individuos afectados tenían diferentes partes del gen Plexin-A1 alteradas”, señala Dworschak. “Cinco de estas mutaciones se heredan de forma recesiva; las tres restantes son dominantes”. Un análisis más detallado ayudó a los investigadores a comprender por qué este es el caso: el gen Plexin-A1 contiene las instrucciones de construcción para un receptor. Está ubicado en la membrana que rodea las células nerviosas como una piel fina. Ciertas moléculas mensajeras pueden acoplarse a su superficie exterior. Esto luego desencadena una respuesta en el otro extremo del receptor que sobresale dentro de la célula.

“Si una mutación afecta el exterior del receptor, ya no puede recibir señales”, especula Dworschak. “Sin embargo, si sólo una de las dos versiones de Plexin-A1 se ve afectada, hay suficientes receptores intactos para compensar”. Por tanto, las mutaciones externas son probablemente recesivas. Un defecto en el interior del receptor, sin embargo, puede resultar en una mala regulación grave de la célula. Puede ser suficiente que solo una versión del gen Plexin-A1 se altere de esta manera para causar un daño significativo. “Por lo tanto, pensamos que tales mutaciones son dominantes, y luego hablamos de un efecto negativo dominante”, dice Dworschak.

Diferentes sintomas

En general, las personas afectadas muestran una amplia gama de síntomas. Sin embargo, lo que todos tienen en común es que el desarrollo de su cerebro se ve alterado en diversos grados. Muchos de ellos también tienen malformaciones en los ojos y la piel. “Se sabía que el gen Plexin-A1 es importante en el crecimiento de las extensiones de las células nerviosas”, explica Reutter. “El brote de nervios juega un papel esencial en el desarrollo de muchos órganos. Por lo tanto, las malformaciones observadas en los individuos afectados podrían ser causadas por el desarrollo interrumpido de ciertas fibras nerviosas”. Un estudio de seguimiento en el Instituto de Anatomía está investigando actualmente esta cuestión.

El gen Plexin-A1 desempeña una función importante no solo en nosotros, como muestran los estudios en una especie completamente diferente. Los investigadores utilizaron la experiencia del grupo de trabajo dirigido por el Prof. Dr. Benjamin Odermatt de la Sección de Neuroanatomía. El pez cebra sirve aquí como organismo modelo, no solo porque es fácil de mantener en términos de requisitos de bienestar animal y se puede criar rápidamente: muchos de sus genes se encuentran en una forma similar en los humanos. Esto incluye el gen Plexin-A1. “Si desactivamos este gen en el pez cebra, aparecen trastornos del desarrollo cerebral similares a los de los humanos”, explica Dworschak. Espera que los resultados del estudio ayuden a comprender mejor los complejos procesos involucrados en el desarrollo del cerebro.

Instituciones participantes y financiación:

En el estudio participaron instituciones de EE. UU., Turquía, India, Arabia Saudita, Pakistán, Reino Unido, Australia, Francia, Canadá, Italia y Alemania. El Dr. Jaya Punetha de Baylor College of Medicine en Texas es el autor principal del estudio, junto con el Dr. Dworschak. El trabajo fue apoyado, entre otros, por la Fundación Alemana de Investigación (DFG) y por varias agencias de financiamiento en los países participantes.

Fuente:

Referencia de la revista:

Dworschak, GC, et al. (2021) Las variantes bialélicas y monoalélicas en PLXNA1 están implicadas en un nuevo trastorno del desarrollo neurológico con anomalías cerebrales y oculares variables. Genética en Medicina. doi.org/10.1038/s41436-021-01196-9.

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