El investigador utiliza un enfoque alternativo para encontrar impulsores genéticos de enfermedades oculares raras



Un análisis de miles de genomas de personas con y sin la rara enfermedad ocular conocida como MacTel ha revelado más de una docena de variantes genéticas que probablemente están causando que la afección se desarrolle y empeore en una parte significativa de los pacientes.

El descubrimiento, realizado por un equipo de científicos de Scripps Research y el Lowy Medical Research Institute, en colaboración con la Universidad de Columbia en Nueva York y UC San Diego, proporciona una nueva vía a seguir para el diagnóstico y el tratamiento. También arroja luz sobre aspectos fundamentales del metabolismo en la retina, un tejido con una de las mayores demandas energéticas del cuerpo humano. Los hallazgos aparecen hoy en la revista. Metabolismo de la naturaleza.

“Es emocionante descubrir nuevas respuestas a las muchas preguntas que rodean esta rara y compleja enfermedad ocular”, dice Martin Friedlander, MD, PhD, profesor de Scripps Research y presidente del Lowy Medical Research Institute en La Jolla. “Aunque sabíamos que MacTel tiene un componente genético, las variantes precisas habían permanecido esquivas. Estos hallazgos servirán como trampolín para una mayor investigación científica y como una guía para posibles dianas terapéuticas”.

MacTel, abreviatura de “telangiectasia macular tipo 2”, es una enfermedad ocular progresiva y debilitante que afecta aproximadamente a una de cada 5.000 personas, o alrededor de 2 millones de personas en todo el mundo. MacTel, una enfermedad de la retina, el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo, causa un deterioro gradual de la visión central, lo que interfiere con tareas críticas como leer y conducir.

Armando el rompecabezas

Durante más de 15 años, los científicos han colaborado en un esfuerzo internacional, el Proyecto MacTel, para encontrar la causa de MacTel y desarrollar tratamientos. Estudios anteriores encontraron que los pacientes tenían niveles bajos de un aminoácido llamado serina en el torrente sanguíneo. Sin embargo, si bien la serina es esencial para muchos procesos biológicos, en ese momento no se sabía que afectara la salud ocular.

En 2019, Friedlander y sus colegas encontraron la conexión. Hicieron un descubrimiento revolucionario de que los niveles bajos de serina eran responsables de la acumulación de lípidos tóxicos, que provocan la muerte de las células fotorreceptoras. Pero aún quedaban muchas preguntas. Por ejemplo, ¿qué causó la disminución de la serina? Continuó la investigación.

En el nuevo estudio, Rando Allikmets, PhD, de la Universidad de Columbia, utilizó un enfoque alternativo para encontrar los impulsores genéticos de la enfermedad. En lugar de evaluar mutaciones individuales en genes, él y su equipo analizaron grupos de mutaciones, lo que les dio una mayor capacidad para identificar genes causantes de enfermedades en una pequeña población de personas con MacTel.

Un gen, PHGDH, tenía significativamente más variantes en pacientes con MacTel que en aquellos sin la enfermedad. El equipo identificó 22 variantes raras en PHGDH que, juntas, representan aproximadamente del 3 al 4 por ciento de los casos de MacTel. Es probable que existan muchas más variantes, pero aún no se han encontrado, un desafío considerando la pequeña población de pacientes con diversas causas genéticas.

Implicaciones para otras enfermedades

La PHGDH es una enzima clave que permite que el cuerpo produzca serina, y estos estudios proporcionaron el vínculo tan buscado con la serina baja que se observa en los pacientes con MacTel. Su función es esencial para la salud de las neuronas del ojo y de otras partes del cuerpo.

Se sabe que varias de las variantes genéticas identificadas en el estudio causan neuropatías graves y raras cuando ambos alelos, o copias del gen, se ven afectados. En el caso de MacTel, solo un alelo se ve afectado, lo que resulta en una pérdida parcial de la función enzimática, lo que conduce a la degeneración de la retina.

Muchas de estas variantes en PHGDH se identificaron por primera vez y se predijo que causarían defectos en el gen, y el grupo de Friedlander trabajó para confirmarlo. Probaron directamente si cada una de las múltiples variantes identificadas en los pacientes con MacTel son realmente dañinas para la función PHGDH, y descubrieron que lo eran.

“El gen PHGDH es esencial para la producción de serina, que desempeña un papel central en el metabolismo celular”, dice Kevin Eade, PhD, ex asociado postdoctoral de Scripps Research y científico principal del Lowy Medical Research Institute. “A través de análisis genéticos y experimentos en tejido retiniano de origen humano, pudimos confirmar que incluso una pérdida parcial de la función PHGDH puede tener un efecto dañino en la retina”.

Luego, los científicos utilizaron humanos células madre pluripotentes inducidas para generar células retinianas especializadas que contenían una de las mutaciones PHGDH asociadas a MacTel. Descubrieron que una mutación de PHGDH en estas células conduce a la producción de un lípido tóxico que anteriormente se había demostrado que causaba MacTel.

Visión para una terapia

Al comprender mejor el papel de PHGDH en MacTel, los científicos esperan poder comenzar a trazar un mapa de posibles enfoques de tratamiento.

“Todavía tenemos mucho que aprender sobre esta rara enfermedad, incluido por qué los cambios sistémicos en el metabolismo de la serina conducen a la degeneración de la retina”, dice Marin Gantner, PhD, científico senior del Lowy Medical Research Institute y doctorado de Scripps Research. “Hemos recorrido un largo camino en la identificación de vínculos con la enfermedad, y cada paso proporciona nuevos conocimientos que se pueden aprovechar para crear una terapia”.

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