El medicamento para la gota reutilizado (probenecid) muestra una potente inhibición de la replicación del SARS-CoV-2


A pesar de que ahora se han implementado varias vacunas en un intento por poner fin a la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que ha devastado al mundo durante los últimos 1,5 años, el retraso en la producción y distribución de vacunas seguramente dejará a muchos países varados. sin suministros adecuados de vacunas durante al menos un año más. Durante este tiempo, se pueden agregar millones de casos, muchos de los cuales requerirán tratamiento.

Una nueva investigación realizada por un equipo de científicos en los EE. UU. Describe la utilidad potencial de un medicamento llamado probenecid, comúnmente utilizado para tratar la gota, para tratar esta devastadora enfermedad viral causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2): el virus causante de COVID-19.

Estudio: probenecid inhibe la replicación del SARS-CoV-2 in vivo e in vitro.  Haber de imagen: Cagkan Sayin / Shutterstock

Una versión preimpresa del estudio está disponible en el bioRxiv* servidor, mientras que el artículo se somete a revisión por pares.

Fondo

Actualmente, existen pocas vías farmacológicas eficaces contra este virus, y la atención de apoyo forma la columna vertebral del tratamiento médico para el COVID-19 grave. Esto no incluye el uso de remdesivir, un análogo de nucleósido que recibió la autorización de uso de emergencia (EUA) de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), porque se pensaba que aceleraba la recuperación en pacientes hospitalizados con COVID-19 grave.

Sin embargo, no reduce la mortalidad y su uso está restringido a un pequeño segmento de pacientes con COVID-19. Por lo tanto, las moléculas pequeñas continúan siendo el área de empuje principal en las terapias antivirales, así como en las vacunas. Sin embargo, debido a la alta probabilidad de que surja rápidamente la resistencia a los medicamentos en caso de que se utilice la monoterapia, deben identificarse otras dianas en los genes de la célula huésped y en las vías metabólicas para ampliar el rango de actividad antiviral.

Identificación de nuevos objetivos

La identificación de tales objetivos se ha facilitado un poco mediante el uso de métodos de detección de alto rendimiento (HTS), incluido el uso de Interferencia de ARN (ARNi) técnicas. Estos se han empleado para encontrar enfoques novedosos para este problema, especialmente a través de la reutilización de fármacos.

La reutilización es una forma eficaz de encontrar un fármaco con actividad contra el SARS-CoV-2, en comparación con el desarrollo de fármacos. Esto se debe a que evita la gran cantidad de tiempo que se requiere, los costos involucrados y el riesgo de que el candidato a fármaco no tenga éxito en su uso clínico.

OAT3 y probenecid

El enfoque HTS identificó el gen del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) como un posible candidato para un fármaco reutilizado. Este gen se expresa en el riñón, pulmón, plexo coroideo, vasos sanguíneos y otros órganos. Participa en el transporte de aniones endógenos como el urato u otras moléculas de sustrato y algunas moléculas exógenas.

Probenecid es un fármaco que inhibe OAT3, siendo su estructura molecular 4-[(dipropyl-amino) sulfonyl] ácido benzoico. Tiene un alto margen de seguridad, se absorbe y distribuye fácilmente en el cuerpo y tiene una amplia disponibilidad.

In vitro Los estudios han demostrado que bloquea la replicación del virus de la influenza cuando se usa antes o después de la exposición. La concentración a la que bloquea el 50% de la replicación (concentración inhibidora media máxima, CI50) del virus de la influenza H1N1 en las células epiteliales de las vías respiratorias humanas se encuentra entre 5 x 10-4 y 8 x 10-5 uM, dependiendo de la cepa.

Con el SARS-CoV-2, tanto la cepa anterior como la variante B.1.1.7, los investigadores probaron los efectos del probenecid en la replicación viral dentro de las células del epitelio bronquial humano y las células Vero E6.

Probenecid inhibe la replicación del SARS-CoV-2

Los hallazgos muestran que el tratamiento con este fármaco antes de la exposición viral previno la formación de placa por SARS-CoV-2 en ambos tipos de células, en un rango de concentraciones de 0,00001 – 100 uM. Las placas se forman mediante la replicación del virus y, por lo tanto, este resultado indica que el fármaco bloqueó eficazmente la replicación.

La replicación del virus se redujo en un 90% y un 60%, respectivamente, en las células epiteliales bronquiales humanas y en las células Vero E6, respectivamente.

No solo eso, el fármaco inhibió eficazmente la variante del Reino Unido también, lo que da una mayor promesa de su eficacia.

Siguió un estudio de hámster, en el que los animales se inocularon con el virus 24 horas después de la profilaxis con probenecid o 48 horas antes de que se administrara el fármaco. Las dosis utilizadas en todos los grupos de control y de tratamiento antes y después de la exposición fueron de 2 mg / kg y 200 mg / kg.

Sorprendentemente, los títulos virales en los hámsters tratados se redujeron exponencialmente en 5 registros, mientras que los controles tenían alrededor de 109 registrar cargas virales. Por lo tanto, probenecid provocó una disminución drástica en el la carga viral en los tejidos, medido mediante la dosis infecciosa 50 de cultivo de tejidos (TCID50) así como un ensayo de placa de virus.

Los investigadores también llevaron a cabo estudios de modelado para examinar los efectos farmacocinéticos de tres regímenes de dosificación, a saber, 600 mg dos veces al día, 900 mg dos veces al día o 1800 mg una vez al día. Los resultados esperados incluyeron una concentración sostenida del fármaco hasta 50 veces más alta que la IC50 durante el período de tratamiento, pero por debajo de la concentración máxima permitida (según el límite de la FDA) de 2 g / día. No se predijeron efectos adversos graves.

¿Cuáles son las implicaciones?

Los hallazgos muestran el potente bloqueo de la replicación del SARS-CoV-2 en cultivo celular y en un modelo animal preclínico. Además, fue posible alcanzar concentraciones plasmáticas elevadas del fármaco durante 24 horas con una dosis.

Juntos, estos datos apoyan firmemente el potencial de probenecid para proporcionar una respuesta antiviral sólida contra el SARS-CoV-2.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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