El modelo de ratón proporciona una nueva comprensión sobre la enfermedad folicular



En Noruega, todos los niños recién nacidos se someten a pruebas de detección de 25 enfermedades genéticas raras a través del programa Newborn Screening, y la más común de ellas es la fenilcetonuria (abreviada como PKU), conocida como enfermedad de folling.

Cada año, entre 3 y 7 niños nacen en Noruega con PKU, y este diagnóstico tiene un gran impacto en el resto de sus vidas. Las personas con PKU deben seguir una dieta muy estricta durante toda su vida, donde deben evitar casi todos los alimentos que contienen proteínas.

No implementar la dieta desde el nacimiento puede resultar en problemas físicos irreversibles y daño cerebral, y la función cerebral óptima requiere una adherencia de por vida “.

Profesora Aurora Martinez, Departamento de Biomedicina, Universidad de Bergen

Mayor estrés oxidativo en ratones mutados

La enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) descompone el aminoácido fenilalanina (Phe). Las personas con PKU tienen mutaciones en PAH, lo que resulta en PAH disfuncional y mal plegada. Esto conduce a la acumulación de niveles tóxicos de Phe en la sangre y el cerebro y se inicia una dieta libre de Phe inmediatamente después del diagnóstico.

Aurora Martinez lidera un grupo de investigadores que tienen una amplia experiencia en el trabajo con enfermedades genéticas asociadas con mutaciones de plegamiento incorrecto, especialmente PKU.

Para comprender mejor la enfermedad, han realizado un modelo con ratones con una de las mutaciones humanas más comunes de PAH (Pah-R261Q).

Los ratones mutados y sus hermanos de tipo salvaje se compararon en varias pruebas, y en muchas de ellas los resultados fueron muy similares para ambos grupos de ratones.

“La primera diferencia que encontramos fue un aumento en el peso de los ratones machos mutados, y junto con las diferencias en el perfil de metabolitos (medidos por Bevital) los resultados indicaron que estos ratones tenían un metabolismo lipídico alterado”, dice Martínez.

Junto con los estudios en jaulas de metabolismo, donde todos los ratones recibieron la misma comida estándar, se demostró que en reposo los ratones de tipo salvaje usaban principalmente carbohidratos, mientras que los ratones Pah-R261Q mutados usaban más grasas y proteínas como fuente de combustible metabólico.

“Estas diferencias apuntaban a un mayor estrés oxidativo en los ratones mutados, y esto no se esperaba según la comprensión habitual de la PKU”, explica Martínez.

Puede explicar algunas de las comorbilidades encontradas en pacientes adultos con PKU.

La causa del estrés oxidativo fue un misterio durante un tiempo, pero la explicación llegó cuando el grupo examinó los hígados de los ratones Pah-R261Q.

“Se sabe que las enzimas HAP mutadas forman agregados pequeños y fácilmente degradables. Pero lo que se encontró aquí fueron agregados inesperadamente grandes de HAP mutante. La carga de descomponer agregados tan grandes es una causa conocida de estrés oxidativo”, dice Martínez.

Anteriormente, la PKU solo se veía como una enfermedad en la que las mutaciones de PAH llevaban a que la enzima perdiera su función catalítica (la descomposición de Phe), pero los resultados proporcionan una comprensión adicional de cómo algunas mutaciones también proporcionan una propiedad dañina a la PAH, la formación de grandes agregados.

“Esta puede ser una posible explicación de algunas de las comorbilidades encontradas en pacientes adultos con PKU. En el pasado, se atribuían al alto nivel de Phe o como un efecto secundario de seguir una dieta estricta libre de Phe, pero ahora existe una explicación adicional basada en los grandes agregados de PAH y el estrés oxidativo que infligen a las células hepáticas ”, explica Martínez.

En el futuro, los investigadores verán si los hallazgos en este modelo de ratón también se encuentran en pacientes humanos con la misma mutación al analizar su sangre en busca de marcadores de estrés oxidativo y usar estos marcadores durante la prueba de terapias específicas.

El estudio se ha llevado a cabo en el Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina (UiB), Bevital (Bergen) y el Hospital Infantil Universitario de Zúrich.

Fuente:

Referencia de la revista:

Aubi, O., et al. (2021) El ratón Pah-R261Q revela estrés oxidativo asociado con la agregación hepática de tipo amiloide de fenilalanina hidroxilasa mutante. Comunicaciones de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-021-22107-1.

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