El nuevo anticuerpo policlonal XAV-19 neutraliza eficazmente las variantes del SARS-CoV-2 del Reino Unido y Sudáfrica


Un nuevo estudio prometedor, publicado como preimpresión en el bioRxiv* servidor, informa sobre la alta neutralización eficacia de un anticuerpo porcino policlonal contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el patógeno responsable de la enfermedad del nuevo coronavirus 2019 (COVID-19). Al demostrar la capacidad de este anticuerpo para neutralizar todas las variantes virales que circulan actualmente, el estudio sugiere que es ideal para el desarrollo como una terapia nueva y muy eficaz para COVID-19.

Estudio: XAV-19, un nuevo anticuerpo policlonal glicohumanizado porcino contra el pico de SARS-CoV-2, neutraliza eficazmente las variantes B.1.1.7 británicas y B.1.351 sudafricanas.  Haber de imagen: kts_design / Shutterstock

Anticuerpos contra el SARS-CoV2

En ausencia de medicamentos antivirales eficaces o vacunas, hasta que estas últimas estén disponibles al final de la pandemia, la inmunización pasiva por medio de plasma de convalecencia (CP), o anticuerpos monoclonales sintéticos (mAbs), se recurrió a ellos en un intento por ayudar a los pacientes gravemente enfermos a combatir el virus hasta que se activara su propia respuesta inmune.

A partir de ahora, el uso de PC con títulos altos de anticuerpos específicos del virus, administrados dentro de las 72 horas posteriores al inicio de los síntomas en pacientes levemente enfermos, se asocia con un riesgo reducido de progresión a enfermedad grave a aproximadamente una cuarta parte. Este resultado está relacionado con la CP con un título de 1: 3200, y la CP con títulos de anticuerpos más bajos ofrece aproximadamente un 70% de inmunidad.

Se están sintetizando otros 50 mAb, con actividad neutralizante frente al virus. Estos se dirigen a la proteína de pico. Algunos cócteles (de Eli Lilly y Regeneron) han demostrado su eficacia protectora contra la enfermedad grave, reduciendo el riesgo en aproximadamente un 70% si se administran lo suficientemente temprano, en pacientes con síntomas leves a moderados que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave.

Estos cócteles han recibido autorización de uso de emergencia tanto en EE. UU. Como en Europa.

Escape de mutaciones

Sin embargo, la aparición de mutaciones de escape en las nuevas variantes del SARS-CoV-2 plantea ahora una nueva amenaza. La variante del Reino Unido no puede ser neutralizada por la mayoría de los anticuerpos anti-DTN y requiere una mayor concentración de varios anticuerpos anti-RBD para obtener la eficacia esperada.

La protección ofrecida por CP solo funciona con el virus wildtype. Los estudios han demostrado una baja eficacia de la PC contra la variante sudafricana, también llamada variante preocupante (VOC) 501Y.V2.

La falta de actividad de neutralización para la mitad de los receptores de CP se debe a cambios en tres mutaciones dentro de la proteína de pico viral. Estas mutaciones comprenden K417N, E484K y N501Y, de las cuales la segunda parece afectar más a la unión y neutralización.

Los tres están en el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de pico viral, que se acopla al receptor de la célula huésped y media la entrada viral.

El linaje 501Y.V2 también porta algunas mutaciones NTD, como L18F, D80A, D215G, Δ242-244 y R246I, que permiten que el pico evite la neutralización, al menos en parte, por múltiples mAbs. Esto podría fomentar la aparición de variantes de escape ejerciendo una presión de selección positiva.

Anticuerpos policlonales

Los anticuerpos policlonales, que reconocen múltiples epítopos en la proteína de la punta, se han explorado como otra opción terapéutica, ya que su amplitud de unión de epítopos hace que sea más probable que superen los efectos de las alteraciones en uno o unos pocos antígenos virales.

Se ha demostrado que estos tienen eficacia contra el virus in vitro. Estos se produjeron contra el SARS-CoV-2 en animales humanizados o glicohumanizados. A diferencia de los anticuerpos policlonales de tipo salvaje, estos demostraron ser bien tolerados en humanos. Se sabe que los primeros causan enfermedad del suero o reacciones alérgicas hasta en un tercio de los usuarios, a menos que también se utilicen fármacos inmunomoduladores.

XAV-19 produce una neutralización completa

El estudio actual examina un anticuerpo policlonal porcino glicohumanizado, llamado XAV-19, que neutraliza la cepa Wuhan D614G del virus, por su capacidad para mostrar la misma actividad contra las variantes del Reino Unido y Sudáfrica (SA).

Los investigadores utilizaron lotes de XAV-219 con actividad neutralizante contra el RBD viral que varía desde una concentración inhibidora del 50% (IC50) de 2 a 12 μg / ml. Estos luego se probaron contra picos de tipo salvaje, así como mutantes picos que contenían N501Y, N439K, Y453F o E484K. Finalmente, se ensayó la neutralización de mutantes de pico con las combinaciones de alteraciones de pico encontradas en las variantes del Reino Unido y SA.

Todas las mutaciones individuales se neutralizaron completamente en IC50, similar a la del tipo de Wuhan, aunque ligeramente más baja para el mutante E484K. El anticuerpo inhibió completamente tanto el tipo UK como el tipo SA proteínas de pico, siendo la CI50 de 6,4, 4,0 μg / ml, respectivamente, en comparación con 4,5 μg / ml para el pico de Wuhan.

Por el contrario, banlanivimab, un mAb anterior de Eli Lilly, también pudo inhibir las variantes de Wuhan y del Reino Unido con una CI50 baja de 0,01 μg / ml, pero no pudo inhibir el pico de SA.

También se demostró la neutralización completa de la infección por virus vivos de células Vero humanas con una concentración superior a 5 µg / ml de XAV-19, pero actividad cero por debajo de 1,5 µg / ml. La CI50 contra las cepas de Wuhan, Reino Unido y SA fue de 2,2 μg / ml para las dos primeras y de 3,2 μg / ml, respectivamente.

Una vez más, bamlanivimab mostró una CI50 baja de 0,01 μg / ml frente a los linajes de Wuhan y Reino Unido, pero no pudo neutralizar el linaje SA en ninguna concentración.

Los investigadores también llevaron a cabo dos experimentos separados para encontrar el TCID100 (dosis 100 infecciosa de cultivo de tejidos, que es la concentración requerida para producir un 100% de inhibición del efecto citopatógeno (CPE). a 1,56 μg / ml con la cepa de Wuhan Se observó neutralización parcial por debajo de 0,78 μg / ml, hasta 0,1 μg / ml, para la cepa del Reino Unido, pero no para la cepa de Wuhan.

¿Cuáles son las implicaciones?

Esta preimpresión está escrita por empleados de la empresa Xenothera, que produce tales anticuerpos policlonales glucohumanizados.

El estudio muestra que este anticuerpo policlonal porcino puede neutralizar completamente las tres variantes de SARS-CoV-2, a saber, las cepas de Wuhan, Reino Unido y SA, en concentraciones entre 1 y 5 μg / ml. La variante SA es menos susceptible a la neutralización a concentraciones más bajas y el linaje del Reino Unido es más sensible a este anticuerpo.

Investigaciones posteriores mostrarán si realmente existe esta diferencia y, de ser así, su causa. No obstante, es demostrable un rango claro de concentraciones, dentro del cual las variantes UK y SA pueden neutralizarse por completo, observándose una clara diferencia con el bamlanivimab, que muestra poca actividad neutralizante sobre la variante SA.

La actividad neutralizante que se muestra en el formato ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) puede usarse como un predictor de actividad contra variantes preocupantes del SARS-CoV-2. Este hallazgo es útil para predecir la actividad de numerosos mAb y más de media docena de anticuerpos policlonales producidos contra el virus, que se encuentran en ensayos clínicos.

La mayoría de estos se criaron contra la cepa de Wuhan y deben volver a probarse para determinar la capacidad de neutralización contra los linajes más nuevos.

El XAV-19 se está probando ahora en el ensayo POLYCOR, y ya ha superado las pruebas de seguridad de la fase 2a a una concentración sérica media de 50 μg / ml. El estudio actual muestra una alta capacidad de neutralización de todas las variantes a 5 μg / ml.

Estos hallazgos indican que XAV-19 “Cproporcionar una actividad terapéutica alta y sostenida con un cociente inhibitorio muy por encima de 10. ” Su actividad uniformemente alta contra mutaciones puntuales y agrupadas en las nuevas variantes indica que es resistente a tales cambios.

El estudio puede indicar que XAV-19 merece más atención, en el escenario actual donde la variante del Reino Unido se está volviendo globalmente dominante, con otras variantes de preocupación emergentes.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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