El nuevo modelo de roedor ayuda a identificar a las mujeres embarazadas cuya lesión renal previa también afecta a los bebés



Las mujeres jóvenes embarazadas, que parecen haberse recuperado por completo de una lesión aguda que redujo su función renal, tienen tasas más altas de problemas importantes como preeclampsia y bebés con bajo peso al nacer, problemas que indican que sus riñones en realidad no se han recuperado por completo.

Ahora los científicos han desarrollado un modelo de roedor que está permitiendo estudios para comprender, identificar e idealmente evitar esta asociación recientemente identificada, informan en el Revista de la Sociedad Americana de Nefrología.

Estamos hablando de una población de mujeres jóvenes que solemos considerar protegidas y saludables, y no lo son si han tenido una lesión renal. Creemos que hay una lesión, potencialmente incluso años después, en algunas de estas mujeres jóvenes que no estamos viendo, y necesitamos poder cuantificar cuánta lesión todavía hay “.

Dra. Jennifer C. Sullivan, farmacóloga y fisióloga, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina de Georgia, Decana interina, The Graduate School, Universidad de Augusta

Las lesiones renales agudas, o AKI, son el resultado de la pérdida rápida y temporal de sangre rica en oxígeno adecuada en el órgano que constantemente filtra nuestra sangre de toxinas y reabsorbe elementos esenciales como agua, glucosa y potasio. Una LRA puede ser el resultado de un golpe literal en el riñón, como un accidente automovilístico, de productos farmacéuticos como el fármaco de quimioterapia cisplatino, o de una cirugía mayor o una enfermedad que lo ponga en cuidados intensivos, como el COVID-19, que se sabe que tiene una efecto directo sobre el riñón.

La incidencia de AKI ha ido en aumento y es muy probable que la pandemia de COVID lo acelere, dice la Dra. Ellen E. Gillis, investigadora postdoctoral senior en el laboratorio de Sullivan y autora correspondiente del estudio. Una IRA relacionada con COVID se asocia con una alta mortalidad y se considera un factor de riesgo independiente de muerte en pacientes con COVID. De hecho, la clara relación emergente fue el tema central de la virtual 25ª Conferencia de Consenso de la Iniciativa de Calidad de Enfermedades Agudas.

“Cualquier pérdida de flujo sanguíneo a los riñones puede resultar en una función reducida y una LRA”, dice Gillis. El embarazo es uno de los mayores factores estresantes que enfrentan los riñones, dice. “Básicamente, todos los sistemas de su cuerpo cambian durante el embarazo”.

Su nuevo modelo está ayudando a identificar cómo puede ocurrir una calamidad cuando las dos condiciones chocan, incluso si están separadas por años.

Durante el embarazo, la circulación materna debe apoyar la circulación fetal para que aumente el gasto cardíaco, el volumen corporal total aumenta, así como el volumen de plasma, para que los riñones tengan una mayor carga para filtrar, dice Gillis. “Hay un aumento en el volumen de plasma para asegurar que se cumplan las altas demandas metabólicas tanto del bebé como de la madre”, agrega Sullivan. En este escenario, el bebé recibe una protección preferencial.

Dos estudios clínicos recientes y su nuevo modelo sugieren que incluso años después, algunas mujeres jóvenes tienen daños persistentes que pueden prevenir estas respuestas y protecciones habituales. Puede suceder a pesar de que la función renal de la madre parecía normal antes del embarazo, incluidos los niveles normales de creatinina, un producto de desecho que los riñones sanos filtran de la sangre y que se mide en la sangre y / o la orina como una evaluación estándar de la función renal.

Dos estudios clínicos, uno publicado en 2017 y el segundo un año después, analizaron a mujeres con una edad promedio de 30 años, a menudo años después de su LRA con múltiples evaluaciones que indicaron que sus riñones se habían recuperado. La investigación dirigida por el Hospital General de Massachusetts encontró un aumento significativo en los problemas tanto de la madre como del bebé, incluida la preeclampsia, el bajo peso al nacer y la pérdida del bebé.

Los científicos de MCG ahora informan los mismos hallazgos en su modelo animal: experimentan una LRA, se recuperan según las medidas habituales de la función renal, pero aún ocurren problemas con la madre y / o el bebé.

Su modelo imita de cerca lo que sucede en los humanos: un período de flujo sanguíneo comprometido al riñón seguido de restauración del flujo sanguíneo, llamado lesión por isquemia-reperfusión, una causa común conocida de AKI en humanos, seguido de un período de recuperación en el que, nuevamente, como en las mujeres jóvenes, los niveles de creatinina volvieron a la normalidad.

Vigilaron a las ratas durante todo el embarazo y observaron cómo aumentaba la resistencia de las arterias uterinas, disminuía el flujo sanguíneo uterino y los bebés nacían más pequeños porque no recibían la nutrición adecuada. La arteria uterina proporciona la mayor parte de la sangre al útero, donde se desarrolla el bebé, y debe agrandarse significativamente durante el embarazo.

“Por lo general, durante el embarazo, la vasculatura se relaja y la presión arterial disminuye para adaptarse a este aumento en el volumen plasmático”, dice Gillis. “Debería ver relajación y vasodilatación de la arteria uterina”, agrega Sullivan. Normalmente, hay un nuevo crecimiento de vasos sanguíneos para que la placenta se adapte a la demanda, pero no en los riñones de la madre. “Los riñones simplemente tienen que trabajar más, lo que normalmente no es un problema”, agrega Sullivan. Pero el riñón previamente lesionado, que ha funcionado bien solo para la mujer, puede no estar preparado para esta importante tarea adicional.

“Debería ver cambios en la vasculatura para promover una mayor perfusión, un mayor parto en las crías. Hay muchas cosas que deberían estar sucediendo y que las mediciones generales que hacemos hoy sugieren que no están sucediendo”, dice Sullivan.

Más bien en su modelo, y en las mujeres jóvenes, el embarazo parece inducir insuficiencia renal, lo que aumenta los niveles de creatinina en la sangre, así como de urea, un subproducto del metabolismo de las proteínas de su cuerpo y los alimentos que consume, cuyo aumento de los niveles en sangre indica problemas renales y / o consumo elevado de carne. Los niveles de creatinina deberían disminuir en mujeres embarazadas debido a ese aumento del volumen plasmático, pero los ensayos clínicos limitados han demostrado que aumentan en mujeres que han tenido LRA.

El volumen de plasma, que debería duplicarse, aumenta algo, pero no lo suficiente, dice Gillis. Todavía no conocen el mecanismo exacto de por qué el aumento del volumen plasmático es insuficiente, pero sospechan que es porque los riñones simplemente no pueden manejar el volumen.

Sullivan señala que hay una diafonía entre los riñones, el útero y la placenta que parece cambiar la agresión anterior al riñón. La retención de sodio es una forma de aumentar el volumen plasmático, por lo que los problemas con el transporte de sodio por los riñones después de una LRA podrían ser un problema.

Las madres de rata también tienen más desechos en la sangre, otro indicador de que los riñones no están funcionando a un precio elevado. De hecho, los altos niveles de creatinina que están viendo indicarían que el embarazo en sí ha causado otra LRA, dice Gillis. Los científicos señalan que se reconoce ampliamente que los niveles de creatinina no son un indicador ideal de la función renal, y uno de los objetivos de su trabajo es encontrar un mejor biomarcador y un mejor tratamiento.

Gillis ahora está explorando si las células T reguladoras, que ayudan a proteger al feto del sistema inmunológico de la madre durante el embarazo y también deberían aumentar en número durante el embarazo, son parte del problema. Las células T reguladoras pueden, por ejemplo, producir el potente dilatador de vasos sanguíneos, óxido nítrico, y no ven el aumento de estas células T calmantes en su nuevo modelo.

Quizás el AKI generó una respuesta inflamatoria alterada que disminuye la capacidad de provocar este importante aumento en las células T reguladoras, dice Gillis. Si ese es el problema, se podrían proporcionar más células T reguladoras, un enfoque que ya se ha estudiado en humanos, por ejemplo, para proteger mejor su órgano trasplantado, para ayudar, dice Sullivan.

Señalan que la preeclampsia y el bajo peso al nacer han sido preocupaciones durante mucho tiempo, pero no preocupaciones asociadas con los riñones. “Pensamos que eran una enfermedad placentaria”, dice Sullivan.

Aún se conocen superposiciones. Las AKI aumentan el riesgo de enfermedad renal crónica, las mujeres tienen más probabilidades de desarrollar enfermedad renal crónica y los problemas que ocurren durante el embarazo pueden ser una de las razones, dicen. Se sabe que las mujeres con insuficiencia renal tienen dificultades con el embarazo, pero se considera que estas mujeres jóvenes se han recuperado de su lesión renal, enfatizan los científicos.

Y les preocupa que la asociación recién descubierta solo aumentará con las tasas de LRA y muerte materna en aumento. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades informan que las tasas de mortalidad de mujeres embarazadas están aumentando en los Estados Unidos, que tiene la mortalidad materna más alta entre los países desarrollados.

COVID podría empeorar el problema. Un estudio de más de 5,000 veteranos hospitalizados con COVID, por ejemplo, indicó que alrededor del 32% desarrolló una LRA y que casi la mitad de ellos no había recuperado completamente la función renal al momento del alta del hospital. Los veteranos con AKI tenían un mayor riesgo de muerte y los veteranos negros tenían el mayor riesgo.

El primer análisis de los resultados del embarazo después de lo que parecía ser una recuperación total de una LRA fue un estudio retrospectivo de mujeres que tuvieron bebés entre 1998 y 2016. Encontró que las mujeres que tenían una LRA tenían una mayor tasa de preeclampsia, cuanto peor era la LRA , mayor es el riesgo de preeclampsia y que sus bebés nacieron a una edad gestacional más temprana y tenían más probabilidades de ser pequeños para su edad gestacional.

La asociación emergente de AKI y preeclampsia y resultados fetales adversos se mantuvo incluso cuando se comparó con mujeres de edad, raza, índice de masa corporal y presión arterial similares, incluidas las tasas de hipertensión preexistente, en su primera visita prenatal. Los niveles de creatinina los seis meses antes de la concepción también fueron similares en casi el 40% de las mujeres de las que se disponía de esos datos.

El año pasado, Gillis recibió un premio K99 Pathway to Independence del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre para desarrollar un modelo para explorar más a fondo por qué las mujeres embarazadas que parecían recuperarse de su lesión renal aguda tenían estos problemas asociados.

Los resultados para un individuo con una LRA incluyen hipertensión y enfermedad renal crónica, que potencialmente incluyen la necesidad de diálisis renal. La preeclampsia es la complicación más común del embarazo y generalmente ocurre en mujeres con una presión arterial previamente saludable. De hecho, los factores de riesgo tradicionales han incluido no tener hijos, así como la obesidad y la hipertensión.

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