El primer estudio de su tipo identifica 13 nuevos genes de la enfermedad de Alzheimer



En el primer estudio que utilizó la secuenciación del genoma completo (WGS) para descubrir variantes genómicas raras asociadas con la enfermedad de Alzheimer (EA), los investigadores identificaron 13 variantes (o mutaciones) de este tipo. En otro hallazgo novedoso, este estudio establece nuevos vínculos genéticos entre la EA y la función de las sinapsis, que son las uniones que transmiten información entre neuronas, y la neuroplasticidad, o la capacidad de las neuronas para reorganizar la red neuronal del cerebro. Estos descubrimientos podrían ayudar a guiar el desarrollo de nuevas terapias para esta devastadora condición neurológica.

Investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH), la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard y el Centro Médico Beth Israel Deaconess informan estos hallazgos en Alzheimer y demencia: The Journal of the Alzheimer’s Association.

Durante las últimas cuatro décadas, MGH ha sido pionera en la investigación sobre los orígenes genéticos de la EA, dirigida por Rudolph Tanzi, PhD, vicepresidente de Neurología y director de la Unidad de Investigación de Genética y Envejecimiento del hospital. En particular, Tanzi y sus colegas descubrieron en conjunto genes que causan la EA familiar de inicio temprano (antes de los 60 años) (es decir, una forma que se da en familias), incluido el precursor de la proteína amiloide (A4) (APP) y los genes de presenilina ( PSEN1 y PSEN2). Las mutaciones en estos genes conducen a la acumulación de placas amiloides en el cerebro, un sello distintivo de la EA.

Las siguientes 30 variantes del gen de la EA que se descubrieron están relacionadas principalmente con la inflamación crónica en el cerebro (o neuroinflamación), lo que también aumenta el riesgo de esta enfermedad cognitiva. Sin embargo, la pérdida de sinapsis es el cambio neurológico que se correlaciona más estrechamente con la gravedad de la demencia en la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, no se habían identificado previamente vínculos genéticos claros entre la enfermedad y estas conexiones vitales. “Siempre fue un poco sorprendente que las pruebas de genoma completo no identificaran los genes de la enfermedad de Alzheimer que están directamente relacionados con las sinapsis y la neuroplasticidad”, dice Tanzi.

Antes de este artículo, el estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) era la herramienta principal utilizada para identificar los genes de la EA. En un GWAS, se escanean los genomas de muchos individuos en busca de variantes genéticas comunes que ocurren con mayor frecuencia en personas que tienen una enfermedad determinada, como la EA. Pero hasta la fecha, las variantes genéticas comunes asociadas con el Alzheimer han representado menos de la mitad de la heredabilidad de la EA. Un GWAS estándar pasa por alto las variantes genéticas raras (las que ocurren en menos del 1% de la población), un problema resuelto por el WGS, que escanea cada bit de ADN en un genoma.

Este artículo nos lleva a la siguiente etapa del descubrimiento de genes de enfermedades al permitirnos observar la secuencia completa del genoma humano y evaluar las variantes genómicas raras, lo que no podíamos hacer antes “.

Dmitry Prokopenko, PhD, Centro McCance para la salud del cerebro del MGH, autor principal del estudio

Identificar mutaciones genéticas menos comunes que aumentan el riesgo de EA es importante porque pueden contener información crítica sobre la biología de la enfermedad, dice Tanzi. “Las variantes genéticas raras son la materia oscura del genoma humano”, dice, y hay muchas de ellas: de los tres mil millones de pares de bases de nucleótidos que forman un conjunto completo de ADN, cada persona tiene de 50 a 60 millones de variantes genéticas. -y el 77% son raros.

En su búsqueda por encontrar variantes raras del gen de la EA, Tanzi, Prokopenko y sus colegas realizaron análisis WGS en los genomas de 2247 individuos de 605 familias que incluyen varios miembros que han sido diagnosticados con EA. También analizaron conjuntos de datos de WGS sobre 1,669 personas no relacionadas. El estudio identificó 13 variantes genéticas raras previamente desconocidas asociadas con la EA. Sorprendentemente, estas variantes genéticas se asociaron con el funcionamiento de las sinapsis, el desarrollo de neuronas y la neuroplasticidad.

“Con este estudio, creemos que hemos creado una nueva plantilla para ir más allá del estándar GWAS y la asociación de la enfermedad con variantes comunes del genoma, en la que se pierde gran parte del panorama genético de la enfermedad”, dice Tanzi, quien ve potencial para sus métodos para ser utilizado para estudiar la genética de muchas otras condiciones. Además, planea utilizar “Alzheimer en un plato”, modelos de cultivo celular tridimensionales y organoides cerebrales que él y sus colegas han desarrollado durante la última década, para explorar qué sucede cuando las mutaciones raras identificadas en este artículo se insertan en neuronas. . “Eso podría ayudarnos a guiarnos en el descubrimiento de nuevos fármacos”, dice Tanzi.

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