El SARS-CoV-2 evade los anticuerpos neutralizantes y se propaga rápidamente por fusión celular, según un estudio


Una vez que un virus infecta una célula, es probable que las células vecinas se infecten por interacciones que dependen de la célula y el virus en cuestión. Por ejemplo, la propagación de célula a célula en el VIH se ve facilitada por las sinapsis virales, que también permiten escapar de anticuerpos neutralizantes. Los inhibidores de fármacos de bajo nivel pueden suprimir la infección si se aplican antes de que se infecte la primera célula, pero no después, lo que demuestra la menor sensibilidad hacia la terapia antiviral inducida por este método de transferencia de célula a célula.

Con respecto al síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el patógeno causante de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), se ha observado la propagación de célula a célula mediante un proceso de fusión celular, que implica cambios importantes en la regulación del citoesqueleto. y expresión de la proteína de pico en la superficie celular, lo que permite la interacción con los vecinos. Los sincitios, células individuales que contienen varios núcleos formados por fusión celular, se ven con frecuencia en los pulmones de los pacientes con COVID-19, lo que indica este método de propagación de célula a célula.

En un nuevo estudio realizado por investigadores en el Reino Unido, Alemania y Sudáfrica, este proceso se visualiza utilizando microscopía de lapso de tiempo de una línea de pulmón de células humanas, lo que demuestra que el SARS-CoV-2 puede inducir la fusión de célula a célula dentro de las 6 horas posteriores. -infección. Además, la aplicación de anticuerpos monoclonales neutralizantes o plasma de convalecencia no pudo evitar la propagación del virus mediante este mecanismo, lo que sugiere que eliminar el SARS-CoV-2 de las células que permiten la fusión de la membrana celular podría ser más difícil que otros tipos de células.

Estudio: La propagación de célula a célula del SARS-CoV-2 se produce rápidamente y es insensible a la neutralización de anticuerpos.  Haber de imagen: Design_Cells / Shutterstock

Una versión preimpresa del estudio está disponible en el bioRxiv* servidor, mientras que el artículo se somete a revisión por pares.

¿Cómo se realizó el estudio?

El grupo comenzó diseñando una línea de células de pulmón humano capaz de infectarse con SARS-CoV-2, con núcleos fluorescentes que pueden visualizarse fácilmente mediante microscopía. En particular, se utilizó un receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que expresa la línea de carcinoma de células no pequeñas H1299 que lleva etiquetas de histonas marcadas con proteína amarilla, proporcionando un marcado fluorescente suficiente pero no sobreexpresado del núcleo.

Al introducir una de esas células infectadas con SARS-CoV-2 en un cultivo de células no infectadas, el grupo observó la formación de sincitios, que no se produjo en ausencia de infección. Curiosamente, se observó que los núcleos se agrupaban en estructuras de anillo organizadas y, a las 36 horas después de la infección, alrededor del 20% de los núcleos se habían introducido en dichas estructuras. Las células que se habían infectado experimentaron una pequeña división celular, evidenciada por el número de núcleos que aumentaba y luego disminuía mínimamente en el cultivo inducido por la división inicial de las células vecinas antes de que la infección se propagara.

Para examinar si la capacidad de los anticuerpos neutralizantes para suprimir el virus dependía del método de propagación de célula a célula, los autores utilizaron el SARS-CoV-2 que lleva la mutación D614G observada en las primeras variantes de interés, como el Reino Unido B .1.1.7 variante, que se comparó con linajes posteriores como B.1.351 que tienen mutaciones adicionales en la proteína de pico: L18F, K417N, E484K y N501Y. Cuando se aplica plasma de convalecencia procedente de individuos que se han recuperado del primero, el último exhibe con frecuencia un mejor escape de los anticuerpos neutralizantes. Esto fue confirmado por el grupo por in vitro estudios de infección, con la variante B.1.351 evitando mejor la captura por anticuerpos generados contra B.1.1.7. Sin embargo, lo contrario también fue cierto, siendo los anticuerpos generados contra B.1.351 igualmente eficaces contra la cepa anterior. Después de concluir que estos anticuerpos, tanto de individuos convalecientes como de anticuerpos monoclonales, podían neutralizar el virus libre de células, se aplicaron a las células H1299 infectadas como se indicó anteriormente. Se vio que tenían poco o ningún efecto en la supresión de la transmisión de célula a célula.

Dado el rápido ciclo de infección de célula a célula observado aquí, no es de extrañar por qué las respuestas de anticuerpos innatas, que tardan varias semanas en desarrollarse por completo, rara vez son capaces de eliminar eficazmente el virus una vez que las células están infectadas. Dado que las vacunas proporcionan una circulación continua de anticuerpos neutralizantes durante un período de varios meses, podrían permitir mejor la eliminación del virus libre antes de que ingrese a las células y, posteriormente, se propague evitando la captura.

El grupo señala que su modelo utilizó una línea celular de cáncer de pulmón modificada para expresar ACE2 y, por lo tanto, es posible que no reproduzca perfectamente las condiciones del mundo real. Sin embargo, los sincitios son una característica comúnmente observada en los pulmones de los pacientes con COVID-19, y se utilizaron células que expresan en gran medida la proteína de pico del SARS-CoV-2 en la superficie, que por lo tanto debería haber sido un objetivo efectivo para la neutralización, mientras que no se observó ninguna. . Sugieren que es posible que las estrategias de prevención y tratamiento futuras deban considerar más detenidamente el papel de la transmisión de célula a célula en el SARS-CoV-2, que probablemente aumenta la virulencia y la persistencia del virus.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

Referencia de la revista:

  • Laurelle Jackson, Hylton Rodel, Sandile Cele, Yashica Ganga, Houriiyah Tegally, Mallory Bernstein, Jennifer Giandhari, Equipo COMMIT-KZN, Bernadett I.Gosnell, Khadija Khan, Willem Hanekom, Farina Karim, Tulio de Oliveira, Mahomed-Yunus S. Moosa , Alex Sigal, Shi-Hsia Hwa. (2021) La propagación de célula a célula del SARS-CoV-2 se produce rápidamente y es insensible a la neutralización de anticuerpos. bioRxiv servidor de preimpresión. doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.01.446516, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.01.446516v1

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