El SARS-CoV-2 interactúa con estructuras de ARN inusuales en células humanas

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Un equipo internacional de investigadores demostró que un dominio de una proteína (Nsp3) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo interactúa con estructuras inusuales de ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN) llamadas G-quadruplex o G4s.

El estudio, publicado en la revista Investigación de ácidos nucleicos, demostraron que los ligandos G4, la sustancia química que se une con G4, previenen esta interacción. Los resultados podrían allanar el camino para desarrollar inhibidores de estas interacciones como posibles compuestos antivirales.

Estudio: el dominio único SUD de SARS-CoV-2 Nsp3 interactúa con los cuádruplex de guanina y los ligandos G4 inhiben esta interacción.  Crédito de la imagen: NIAID

SARS-CoV-2

El SARS-CoV-2, el virus detrás de la pandemia de la enfermedad por coronavirus (COVID-19), continúa propagándose por todo el mundo e infecta a más de 194 millones de personas. La pandemia se ha cobrado más de 4,16 millones de vidas.

El genoma del SARS-CoV-2 contiene 14 marcos de lectura abiertos, con ORF1a y ORF1b que ocupan dos tercios del genoma y codifican 16 proteínas no estructurales (Nsp1-16). Entre estas, las proteínas Nsp3 juegan un papel fundamental en la formación y actividad del complejo de replicación viral.

Se mostró que la proteína contenía un dominio no conservado conocido como dominio único del SARS (SUD), que no está presente en los menos patógenos. coronavirus que infectan a los humanos, o incompleta en el síndrome respiratorio de Oriente Medio coronavirus (MERS-CoV-2) proteína Nsp3.

La replicación del SARS-CoV-2 se basa en una serie de interacciones entre las proteínas virales y varios socios celulares como los ácidos nucleicos. Por lo tanto, investigar estas interacciones es esencial para mostrar el proceso de replicación viral.

El estudio

En el estudio actual, los investigadores del Institut Pasteur, la Ecole Polytechnique, el Institut Curie, Inserm, el CNRS y las universidades de París, París-Saclay, Burdeos y Toulouse decidieron investigar si un dominio SUD está igualmente presente en el SARS. -CoV-2 Nsp3. Si este dominio estaba presente, el equipo tenía como objetivo analizar su capacidad para unirse a G4 y ver si estas interacciones pueden ser moduladas por ligandos G4.

El estudio mostró que la proteína SARS-CoV-2 Nsp3 contiene un dominio SUD que interactúa con ADN y ARN específicos G4, pero no con los supuestos G4 predichos en el genoma del SARS-CoV-2. El equipo también descubrió que estas interacciones pueden ser interrumpidas por mutaciones que impiden que los oligonucleótidos se doblen en estructuras G4 y por ligandos G4.

Posibles aplicaciones terapéuticas

Las interacciones huésped-virus representan objetivos prometedores para las estrategias antivirales. El estudio se centró en la interacción entre la proteína Nsp3 del dominio SUD del SARS-CoV-2 y el ADN o ARN G-cuádruplex. Las interacciones reflejan un alto potencial terapéutico.

Además, los resultados del estudio allanan el camino para estudios adicionales sobre el papel de las interacciones SUD / G4 durante la replicación del SARS-CoV-2. Se muestra prometedor en el desarrollo de terapias preventivas que pueden dificultar la reproducción del SARS-CoV-2.

Se están realizando experimentos para determinar los socios preferenciales del dominio SUD del SARS-CoV-2, más probablemente los ARN mensajeros (ARNm) que codifican proteínas involucradas en la respuesta inmune, la respuesta al estrés o la inflamación.

“Nuestros resultados, que muestran la capacidad de algunos ligandos G4 para inhibir la interacción SARS-CoV-2 SUD / G4 allanan el camino para una selección global de moléculas capaces de inhibir esta interacción y probar sus propiedades antivirales”, concluyó el equipo en el estudio.

Junto con el estudio, los investigadores también desarrollaron ligandos G4. Demostraron que estos ligandos, que dificultan las interacciones entre la proteína SARS-CoV-2 y la estructura G4, provocan una actividad antiviral. Por lo tanto, estas estructuras podrían usarse en terapéutica para combatir la pandemia actual.

Al 26 de julio de 2021, el virus ha afectado a 192 países y territorios. Entre estos, Estados Unidos reporta el mayor número de casos, superando los 34,5 millones de casos, seguido de India y Brasil, con más de 31,41 millones y 19,7 millones de casos, respectivamente.

Aunque se han administrado más de 3,87 mil millones de dosis de vacunas, muchos países todavía informan de casos en aumento provocados por variantes emergentes del SARS-CoV-2. Por lo tanto, además de las vacunas, es crucial desarrollar terapias para prevenir y tratar COVID-19.

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