El SARS-CoV-2 suprime la actividad de ACE2 en pacientes con COVID-19

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Un estudio reciente realizado por un equipo de científicos internacionales ha revelado que el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el patógeno causante de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), suprime la expresión y función de conversión de angiotensina humana. enzima 2 (ACE2) e induce la expresión de genes estimulados por interferón en la fase inicial de la infección. El estudio está disponible actualmente en bioRxiv* servidor de preimpresión.

Los virus del SARS-CoV-2 se unen a los receptores ACE-2 en una célula humana, la etapa inicial de la infección por COVID-19, ilustración conceptual en 3D.  Haber de imagen: Kateryna Kon / Shutterstock.

Los microbios del SARS-CoV-2 se unen a los receptores ACE-2 en una célula humana, la etapa inicial de la infección por COVID-19, ilustración conceptual en 3D. Haber de imagen: Kateryna Kon / Shutterstock.

La entrada de SARS-CoV-2 en las células huésped se produce a través de ACE2, que es una ectopeptidasa y un receptor funcional para el proteína de pico de muchos humanos coronavirus. Desde el surgimiento de la pandemia COVID-19, muchos estudios han investigado las consecuencias celulares de la interacción pico-ACE2. Algunos de estos estudios han demostrado que se produce una inducción de la expresión de ACE2 mediada por interferón (IFN) tras la infección por SARS-CoV-2.

Con respecto al modo de acción de ACE2, se sabe que el ectodominio de ACE2 es escindido y liberado de la membrana celular por dos proteasas, a saber, ADAM17 y TMPRRS2. Además, TMPRRS2 facilita la entrada de SARS-CoV-2 en las células huésped al cebar la proteína de pico. En el caso de la infección por SARS-CoV-2, el ectodominio de ACE2, que conserva su actividad catalítica incluso después de la liberación de la membrana celular, puede actuar como un señuelo soluble para inhibir nuevas infecciones virales o puede reducir la inflamación local a través de su tejido. funciones protectoras.

Para comprender mejor el mecanismo molecular de la transmisión y patogénesis del SARS-CoV-2, es importante evaluar la cascada de eventos de señalización inflamatoria e inmunitaria que ocurren poco después de la inducción de la infección por SARS-CoV-2.

Diseño del estudio actual

Los científicos utilizaron muestras nasofaríngeas recolectadas de individuos infectados con SARS-CoV-2 para estudiar la influencia de ACE2 en las respuestas inmunes del huésped. Específicamente, investigaron el impacto directo de la infección por SARS-CoV-2 en la expresión y función de ACE2.

Los hisopos nasofaríngeos se obtuvieron de 40 pacientes con COVID-19 no hospitalizados en 2 momentos: en el momento del reclutamiento (día 0) y 3 días después. Como control, también se recolectaron muestras nasofaríngeas de 20 individuos no infectados. Se utilizó una reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa para cuantificar la carga viral y se utilizó un ensayo enzimático fluorescente para analizar la actividad de ACE2.

Observaciones importantes

Los científicos midieron la actividad enzimática de ACE2 soluble en muestras nasofaríngeas para imitar la actividad de ACE2 en el tracto respiratorio superior. También comprobaron la actividad de ACE2 en muestras de suero. Los hallazgos revelaron que la actividad de ACE2 fue significativamente menor en las muestras nasofaríngeas en comparación con las muestras de suero. Esto indica una posible participación de ACE2 en el tracto respiratorio superior.

Otra observación interesante fue que en comparación con las muestras recolectadas el día 0, las muestras recolectadas el día 3 mostraron una actividad de ACE2 significativamente menor. Además, se observó un nivel significativamente más bajo de expresión de ACE2 en muestras de frotis positivas para SARS-CoV-2. Se observó una reducción adicional en la expresión de ACE2 en las muestras del día 3. Estos hallazgos indican que el SARS-CoV-2 es capaz de regular negativamente tanto la expresión como la función de ACE2, probablemente al desencadenar la escisión y liberación de ACE2 de la membrana celular.

Otra fuerte indicación del impacto directo de la infección por SARS-CoV-2 en la función de ACE2 provino de la observación de que la reducción en la expresión y función de ACE2 se correlacionó positivamente con una caída en la carga viral a lo largo del tiempo (desde el día 0 al día 3).

Para investigar el modo de acción del SARS-CoV-2, los científicos midieron las expresiones de dos proteasas principales (ADAM17 y TMPRRS2) que catalizan la escisión del ectodominio ACE2. Observaron una reducción en la expresión de TMPRRS2 en muestras infectadas en comparación con la de muestras no infectadas.

Al verificar la expresión en genes estimulados por IFN, observaron expresiones significativamente más altas de DDX58, CXCL10 e IL-6 en muestras infectadas con SARS-CoV-2 recolectadas el día 0. Sin embargo, se observaron expresiones reducidas de estos genes en muestras infectadas recolectadas el día 3. La inducción inicial de la expresión génica estimulada por IFN se correlacionó positivamente con una mayor carga viral. En conjunto, estos hallazgos indican que poco después de la entrada del virus, se produce una inducción de la respuesta antiviral mediada por IFN, que posteriormente es suprimida por las proteínas virales para facilitar la supervivencia y la infectividad.

Importancia del estudio

Los hallazgos del estudio actual contradicen los hallazgos de estudios anteriores que muestran la inducción de la expresión de ACE2 por IFN en la infección por SARS-CoV-2. Además, el estudio revela que la carga viral está asociada con la inducción inicial de la respuesta antiviral y que la regulación positiva de los genes estimulados por IFN disminuye rápidamente a los pocos días de la inducción de la infección.

Varios estudios han demostrado que la presencia de ACE2 circulante en el sitio de la infección puede ser beneficiosa para contrarrestar las respuestas proinflamatorias. Recientemente se ha identificado un nuevo papel de la ACE2 soluble como bloqueador del SARS-CoV-2. Con base en los hallazgos del estudio actual, los científicos sugieren que la ACE2 recombinante se puede aplicar localmente en la fase inicial de la infección para controlar la propagación viral.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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