El valor terapéutico potencial de los inhibidores de CDK6 en el COVID-19 crítico


Si bien la reutilización de medicamentos se ha explorado en el contexto de la actual pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), el éxito de esta estrategia ha sido limitado hasta ahora. Un nuevo estudio, publicado como preimpresión en el medRxiv* servidor, describe un nuevo método para identificar un éxito prometedor entre los medicamentos que ya están en uso.

Estudio: La genética del rasgo asociado a COVID-19 en estado crítico revela inhibidores de CDK6 como tratamiento potencial.  Haber de imagen: Shutterstock / Design_Cells

Inflamación en COVID-19

El aspecto más irritante del COVID-19 severo o crítico ha sido la imprevisibilidad con la que golpea. Numerosos intentos de identificar a las personas en riesgo han tenido un éxito limitado. Sin embargo, se ha identificado como el resultado de una hiperactividad inmune, lo que resulta en una inflamación desregulada y causa el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

La hipersensibilidad a las infecciones respiratorias está fuertemente relacionada con los rasgos genéticos. Por lo tanto, se han llevado a cabo varios estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) para identificar dianas para el desarrollo o la reutilización de fármacos terapéuticos.

Se han recopilado muchos de estos GWAS y los resultados se han publicado como metanálisis. Esto reveló varios sitios asociados con esta infección y seis que mostraban asociaciones genéticas con el COVID-19 crítico en particular. Los seis están relacionados con mecanismos antivirales o lesiones de órganos inflamatorios. Como ninguno de estos está relacionado con ningún objetivo farmacológico conocido, no son útiles para la reutilización de fármacos.

Detalles del estudio

El estudio actual se centra en identificar genes relacionados con rasgos asociados con la enfermedad, y no genes asociados con la enfermedad en sí.

Esto se hizo al encontrar rasgos que son diferentes en casos y controles y están vinculados al COVID-19 crítico. Los investigadores incluyeron 64 rasgos en total, relacionados con los tipos de células sanguíneas, los parámetros bioquímicos en la sangre y el índice de masa corporal, de más de 8.000 casos críticos de COVID-19 en la base de datos del Biobanco del Reino Unido.

Los rasgos considerados se midieron en muestras recolectadas años antes de la pandemia, pero todas relacionadas con los fenotipos que se han mostrado en el COVID-19 en estado crítico.

Un segundo grupo incluyó a aquellos con otras infecciones respiratorias (incluyendo neumonía o influenza) y SDRA, con hospitalización o muerte como resultado. Estos individuos también mostraron los mismos rasgos en niveles más altos, como con los casos de COVID-19, en comparación con los controles.

¿Cuáles fueron los hallazgos?

Los resultados en ambos grupos incluyeron recuentos altos de reticulocitos, marcadores inflamatorios como proteína C reactiva (PCR), hemoglobina glucosilada (HbA1c) e índice de masa corporal (IMC), junto con lipoproteínas de alta densidad (HDL) bajas y lipoproteínas de baja densidad (HDL). concentraciones de lipoproteína (LDL) y vitamina D en los pacientes con COVID-19 y en pacientes respiratorios, en relación con los controles.

Rasgos y factores genéticos

En la segunda ronda, solo se observaron cuatro rasgos, a saber, IMC, recuento de células de neutrófilos, proteína C reactiva y alanina aminotransferasa. Los GWAS para estos rasgos se compararon con análisis anteriores.

Esto mostró que el gen de la interleucina-6 (IL-6) era un impulsor de la PCR y el gen de la quinasa 6 dependiente de ciclina (CDK6) tanto del IMC como del recuento de neutrófilos. Dado que el primero no se pudo confirmar en el actual GWAS para CRP, analizaron el segundo.

Encontraron correlaciones significativas entre los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) rs42044 y rs445 en el gen CDK6 y el IMC y el recuento de neutrófilos. Un análisis adicional mostró que la PCR, el IMC, la ALT (alanina aminotransferasa) y el recuento de neutrófilos predijeron el COVID-19 crítico, pero no la edad.

Cada uno de estos rasgos mostró una variación única en el COVID-19 crítico. Además, se encontró una relación causal entre la PCR y el recuento de neutrófilos, y la prevalencia de COVID-19 crítico.

Papel de la PCR y el recuento de neutrófilos

La PCR es típica de una inflamación intensa, que es característica del COVID-19 crítico en comparación con los grados menos graves. Los neutrófilos son parte de la respuesta inmune innata y, en estos pacientes, los pulmones se infiltran con estas células, lo que causa daño alveolar pulmonar difuso (DAD). Ésta es la lesión tisular que causa el desarrollo de SDRA.

El ADN de los neutrófilos se extruye y esto forma una red pegajosa llamada trampas extracelulares de neutrófilos (NET) para atrapar el virus y ayudar a eliminarlo. Si es excesiva, la NETosis contribuye a la coagulación y la inflamación. CDK4 / 6 es un regulador específico de NETosis y su inhibición previene específicamente la producción de NET sin un efecto significativo sobre otras vías inflamatorias.

Cuales son las conclusiones?

Este estudio muestra una forma de seleccionar objetivos de fármacos que pueden tener potencial para el tratamiento de COVID-19, utilizando genes que codifican rasgos encontrados en casos, que estaban ausentes en los controles. Es decir, los investigadores identificaron una relación de causa y efecto entre algunos rasgos y el COVID-19 crítico. A continuación, se sometieron a GWAS para identificar los marcadores genéticos asociados a los rasgos.

Presumimos que los impulsores genéticos de un rasgo asociado a una enfermedad muestran un buen objetivo farmacológico para tratar la enfermedad.. ” Dado que CDK6 impulsa el IMC y el recuento de neutrófilos, se identificó como un posible objetivo farmacológico para el COVID-19 crítico. Ya existen cuatro medicamentos aprobados contra esta molécula, a saber, abemaciclib, palbociclib, ribociclib y trilaciclib, que ofrece el potencial de reutilizarlos contra COVID-19.

Aunque la IL-6 no pudo ser confirmada por correlaciones anteriores de GWAS, los inhibidores como siltuximab y los inhibidores del receptor de IL-6 como tocilizumab y sanilumab ya son medicamentos aprobados que se usan para ciertas afecciones.

Tanto los inmunomoduladores como los inmunosupresores han tenido éxito en el tratamiento de pacientes con insuficiencia respiratoria inducida por COVID-19 al inhibir la respuesta inmunoinflamatoria hiperactiva. En una infección temprana, por el contrario, son dañinos.

El virus inicia primero una infección temprana, caracterizada por linfopenia, seguida de la fase de respuesta del huésped, donde se produce una inflamación intensa.

En esta etapa, la IL-6 ocupa un lugar central, desencadenando la liberación de CRP de las células hepáticas para reclutar macrófagos y neutrófilos, pero también estimula la síntesis de neutrófilos y, por lo tanto, aumenta la NETosis. Sin embargo, los inhibidores de IL-6 impactan en muchas respuestas inmunes del huésped.

Por el contrario, la inhibición de neutrófilos puede ser una forma más selectiva de tratar esta condición y la única forma de tratarla después de la entrada del virus en la célula huésped en la actualidad. Es decir, los inhibidores de CDK4 / 6 actúan después de la entrada del virus, pero son más selectivos y pueden administrarse antes que los esteroides o el tocilizumab.

Además, el recuento de neutrófilos se asocia de forma independiente con el COVID-19 crítico, lo que indica que incluso en esta etapa, su inhibición podría producir un beneficio terapéutico.

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los inhibidores de CDK4 / 6 son superiores a los inhibidores de IL-6 en el tratamiento del COVID-19 en estado crítico.. [They] Se puede administrar antes en la infección que los inhibidores de IL-6, llenando el vacío terapéutico entre las vacunas y los anticuerpos monoclonales en la infección temprana y los inmunomoduladores en la etapa tardía.. “

La evidencia empírica proviene del beneficio observado en pacientes con cáncer de mama con inhibidores de CDK4 / 6 que desarrollaron COVID-19.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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