Estudio de mapas de estructura y mecanismo de una enzima de membrana que juega un papel en la inflamación y el cáncer.



La mayoría de los medicamentos operan a través de las membranas que rodean las células del cuerpo. Un estudio realizado por investigadores del Karolinska Institutet en Suecia ahora ha mapeado la estructura y el mecanismo de MGST2, una enzima de membrana que, entre otras cosas, juega un papel en la inflamación crónica y el cáncer. El estudio, que se publica en la revista Comunicaciones de la naturaleza, puede hacer una contribución significativa al desarrollo de futuros medicamentos.

Todas nuestras células están encerradas en una membrana rica en grasas. El equivalente de las células a los órganos, los orgánulos, también están encerrados por membranas. Incrustadas en las membranas internas y externas de la célula hay proteínas que regulan una gran cantidad de funciones vitales. Casi la mitad de todos los fármacos son eficaces a través de proteínas de membrana, como enzimas, receptores y transportadores.

Los investigadores del Instituto Karolinska, con la ayuda de cristalografía de rayos X, simulaciones de dinámica molecular y técnicas bioquímicas, han podido determinar la estructura y el mecanismo 3D de una enzima importante incrustada en la membrana nuclear de la célula.

La enzima de membrana MGST2 (Microsomal Glutatión S-Transferasa 2) es el motor de un proceso bioquímico que provoca estrés oxidativo y la formación de radicales de oxígeno y, posteriormente, daño al ADN y muerte celular.

“Las proteínas de membrana son difíciles de estudiar y es fantástico que hayamos logrado determinar la estructura cristalina de MGST2 en alta resolución”, dice el primer autor del estudio, Madhuranayaki Thulasingam, investigador del Departamento de Bioquímica y Biofísica Médicas del Karolinska Institutet. “Uno de los hallazgos del estudio es que MGST2 se compone de tres unidades funcionales que se controlan de una manera inusualmente sofisticada. Las tres unidades están involucradas en movimientos mutuamente coordinados, turnándose para realizar la función de la enzima una unidad activa a la vez”.

MGST2 pertenece a una familia más grande de enzimas que controlan la formación de prostaglandinas y leucotrienos, moléculas de señal que regulan la fiebre, el dolor y la inflamación de las vías respiratorias, las articulaciones, el corazón y los vasos sanguíneos.

Los resultados proporcionan información valiosa sobre la regulación molecular de otros miembros de la familia de las enzimas, muchos de los cuales son objetivos importantes para el futuro desarrollo de fármacos.

“Esperamos que nuestros resultados puedan contribuir al desarrollo de fármacos para muchas enfermedades caracterizadas por una mayor síntesis de radicales de oxígeno y muerte celular, como inflamación crónica, cáncer y efectos secundarios de la radio y la quimioterapia”, dice el investigador principal Jesper Z. Haeggström, profesor del Departamento de Bioquímica Médica y Biofísica, Karolinska Institutet.

Fuente:

Referencia de la revista:

Thulasingam, M., et al. (2021) Las estructuras cristalinas de MGST2 humano revelan cambios conformacionales sincronizados que regulan la catálisis. Comunicaciones de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-021-21924-8.

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