Estudio explora el potencial terapéutico de aprovechar la cascada de autofagia contra COVID-19


Estudios recientes sugieren que el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), al igual que otros coronavirus, secuestra varias máquinas de la célula huésped, como la autofagia, para la replicación y la patogénesis. Las vesículas de doble membrana formadas durante el inicio de la cascada de autofagia sirven como plataforma para el ensamblaje de complejos de replicación viral y permiten la síntesis de ARN. El uso de inhibidores de la autofagia como la cloroquina y la hidroxicloroquina se utilizó inicialmente como una estrategia potencial para el tratamiento de pacientes con COVID-19. Sin embargo, su uso fue posteriormente cuestionado debido a sus altos efectos citotóxicos.

Existe una necesidad urgente de medicamentos que puedan bloquear la infección viral inicial y propagarse para controlar la pandemia de COVID-19 en ausencia de un tratamiento o vacuna totalmente eficaz. Si bien la investigación ha demostrado una fuerte conexión entre la maquinaria de la autofagia y la patogénesis viral, no está claro si apuntar a la vía de la autofagia ayudará a combatir la infección por SARS-CoV-2.

Los investigadores revisaron recientemente el conocimiento actual sobre los vínculos entre la autofagia y los coronavirus y cómo este conocimiento se puede utilizar para reutilizar los moduladores de la autofagia como posibles opciones de tratamiento para COVID-19. La revisión se publica en la revista Fronteras en microbiología.

Autofagia e infecciones virales

La autofagia es un mecanismo catabólico celular que determina la degradación de moléculas proteicas indeseables y recicla los materiales degradados. La autofagia se describió por primera vez en levaduras y se conserva evolutivamente en muchas formas de vida superiores. Ayuda a mantener la homeostasis celular y resiste los patógenos celulares invasores.

Varios estudios sobre la interacción entre virus y autofagia han demostrado que muchos virus han evolucionado con el tiempo para escapar de la degradación mediada por autofagia y, a veces, incluso utilizan mecanismos de autofagia para ayudar a su propia replicación. Como consecuencia, muchos agentes moduladores de la autofagia tienen propiedades antivirales y actualmente se están probando para intervenciones terapéuticas.

Aunque el vínculo entre la infección por coronavirus y la autofagia sigue sin estar claro, el conocimiento actual muestra que los coronavirus interactúan con los muchos componentes de la maquinaria de la autofagia para facilitar la replicación viral. Una pista obvia que muestra esta conexión es la inducción de vesículas de doble membrana (DMV) o autofagosomas característicos y la dependencia de los coronavirus en los DMV para formar complejos de replicación de ARN y partículas virales infecciosas.

Representación esquemática de la vía básica de autofagia.  Tras la privación de factores de crecimiento, el aumento en el nivel de AMP y la infección por patógenos conducen a la activación de AMPK y la posterior inhibición de la función de mTORC1.  Por el contrario, en presencia de señales de crecimiento, la vía de señalización PI3K-AKT activa mTOR.  La inhibición de mTORC1 da como resultado la activación del complejo ULK, que fosforila Beclin-1, lo que lleva a la activación de VPS34 y al inicio de la formación de fagoforos.  ULK funciona en un complejo con ULK1, ULK2, FIP200, ATG13 y ATG101, mientras que VPS34 funciona dentro del complejo PIK3C3 que contiene su subunidad reguladora, VPS15, ATG14 y Beclin-1, que además recluta a WIPI y ATG2 para la elongación del fagóforo.  Varias proteínas ATG se involucran en dos sistemas de conjugación similares a ubiquitina conservados evolutivamente: ATG12-ATG5 y LC3 conjugada con fosfatidiletanolamina (PE) (LC3-II) dirigidos a la membrana pre-autofagosomal.  En el sistema de conjugación ATG12-ATG5, el complejo interactúa aún más con ATG16, donde ATG7 funciona como una enzima similar a E1 y las facciones ATG10 como una enzima similar a E2.  En el otro sistema, LC3 se escinde primero por una cisteína proteasa ATG4 para generar LC3-I, que además se conjuga con PE para formar LC3-II unida a la membrana facilitada por ATG7 y ATG3.  La carga citoplasmática dañada se ubiquitina luego, capturada por moléculas adaptadoras - p62 o NBR1 y posteriormente entregada a la membrana del fagophore.  El autofagosoma maduro luego se fusiona con vesículas endolisosomales formando un autolisosoma, donde la carga se degrada y proporciona nutrientes.  AMPK, proteína quinasa activada por AMP;  mTORC1, diana de mamífero del complejo 1 de rapamicina;  PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa;  PIK3C3, subunidad catalítica de fosfatidilinositol 3-quinasa tipo 3;  LC3, proteína 1 asociada a microtúbulos de cadena ligera 3;  Ub, ubiquitina;  NBR1, vecino del gen 1 de BRCA1.

Representación esquemática de la vía básica de autofagia. Tras la privación de factores de crecimiento, el aumento del nivel de AMP y la infección por patógenos conducen a la activación de AMPK y la posterior inhibición de la función mTORC1. Por el contrario, en presencia de señales de crecimiento, la vía de señalización PI3K-AKT activa mTOR. La inhibición de mTORC1 da como resultado la activación del complejo ULK, que fosforila Beclin-1, lo que lleva a la activación de VPS34 y al inicio de la formación de fagoforos. ULK funciona en un complejo con ULK1, ULK2, FIP200, ATG13 y ATG101, mientras que VPS34 funciona dentro del complejo PIK3C3 que contiene su subunidad reguladora, VPS15, ATG14 y Beclin-1, que además recluta a WIPI y ATG2 para la elongación del fagóforo. Varias proteínas ATG se involucran en dos sistemas de conjugación similares a ubiquitina conservados evolutivamente: ATG12-ATG5 y LC3 conjugada con fosfatidiletanolamina (PE) (LC3-II) dirigidos a la membrana pre-autofagosomal. En el sistema de conjugación ATG12-ATG5, el complejo interactúa aún más con ATG16, donde ATG7 funciona como una enzima similar a E1 y las facciones ATG10 como una enzima similar a E2. En el otro sistema, LC3 se escinde primero por una cisteína proteasa ATG4 para generar LC3-I, que además se conjuga con PE para formar LC3-II unida a la membrana facilitada por ATG7 y ATG3. La carga citoplasmática dañada se ubiquitina luego, capturada por moléculas adaptadoras – p62 o NBR1 y posteriormente entregada a la membrana del fagophore. El autofagosoma maduro luego se fusiona con vesículas endolisosomales formando un autolisosoma, donde la carga se degrada y proporciona nutrientes. AMPK, proteína quinasa activada por AMP; mTORC1, diana de mamífero del complejo 1 de rapamicina; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinasa; PIK3C3, subunidad catalítica de fosfatidilinositol 3-quinasa tipo 3; LC3, proteína 1 asociada a microtúbulos de cadena ligera 3; Ub, ubiquitina; NBR1, vecino del gen 1 de BRCA1.

Los compuestos que afectan la vía de la autofagia pueden servir como enfoques de tratamiento alternativos para la infección por SARS-CoV-2

Los investigadores discutieron algunos compuestos que afectan directa o indirectamente la vía de la autofagia y pueden usarse como un enfoque de tratamiento alternativo para combatir la infección por SARS-CoV-2. Los compuestos incluyen rapamicina / sirolimus, una serina-treonina quinasa que actúa como regulador central del metabolismo celular, la supervivencia y la regulación inmunológica. Es un fármaco inmunosupresor aprobado por la FDA que inhibe la diana en mamíferos de la actividad del complejo 1 de rapamicina (mTORC1). La evidencia de los estudios muestra que mTORC1 juega un papel importante en la regulación de la replicación viral.

Everolimus es otro compuesto que tiene eficacia antiviral y es un derivado de sirolimus de segunda generación aprobado por la FDA. La trehalosa, un disacárido natural no reductor que se encuentra en plantas y microorganismos, muestra propiedades citoprotectoras contra muchos trastornos metabólicos y enfermedades neurodegenerativas activando la autofagia.

Otro compuesto, la valinomicina, es un antibiótico ciclodepsipéptido reportado como un compuesto anti-coronavirus convincente basado en el cribado de más de 10,000 candidatos a fármacos de moléculas pequeñas que bloquean la replicación del SARS-CoV.

Actualmente se están probando otros compuestos novedosos de moléculas pequeñas y se necesitan con urgencia más ensayos controlados aleatorios (ECA) para confirmar que estos medicamentos no tienen problemas de toxicidad grave. Hasta ahora, se están realizando un total de 3.807 ensayos clínicos sobre COVID-19, y la mayoría de los compuestos estudiados son medicamentos reutilizados.

Otra investigación también muestra que los medicamentos que inducen específicamente el flujo autofágico pueden tener potentes actividades antivirales en pacientes con COVID-19. Según los autores, se justifican más estudios en profundidad para describir con precisión el papel de la autofagia en la replicación del coronavirus y permitir el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento que modulan la cascada de la autofagia.

El estudio destaca la importancia de los estudios de farmacogenómica para impulsar los beneficios clínicos

Se han estudiado varios enfoques de tratamiento que se centran en modular la vía autofagia-endocítica, y muchos se encuentran actualmente en ensayos para controlar la pandemia de COVID-19 en curso. Este trabajo destaca la importancia de los estudios de farmacogenómica para impulsar los beneficios clínicos y las tasas de éxito de la reutilización de fármacos en pacientes con COVID-19.

La localización de los determinantes genéticos de la patogénesis viral puede ofrecer una oportunidad única para la reutilización de fármacos en el tratamiento personalizado de COVID-19. Los autores creen firmemente que los inductores de la autofagia, incluidos sirolimus, everolimus, valinomicina y trehalosa, son estrategias de tratamiento alternativas prometedoras para el COVID-19.

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