Estudio: la forma genéticamente editada del virus del herpes simple supera al candidato principal a la vacuna

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Una forma genéticamente editada de un virus del herpes simple, reconfigurada para evitar que se refugie en el sistema nervioso y eluda una respuesta inmune, ha superado a una vacuna candidata líder en un nuevo estudio de la Universidad de Cincinnati, la Universidad Northwestern y la Universidad. de Nebraska-Lincoln.

Publicado el 6 de noviembre en la revista Vacunas naturales, el estudio encontró que la vacunación de cobayas con el virus vivo modificado aumentó significativamente la producción de anticuerpos que combaten el virus. Cuando se los desafió con una cepa virulenta del virus del herpes simple, los animales vacunados mostraron menos lesiones genitales, menos replicación viral y menos diseminación viral que propaga la infección a otros más fácilmente.

El virus modificado es en realidad una forma de virus del herpes simple tipo 1, más conocido por causar herpes labial alrededor del labio. El hecho de que haya demostrado protección cruzada contra el VHS tipo 2, el tipo de transmisión sexual generalmente responsable del herpes genital, sugiere que una edición específica de la vacuna contra el VHS-2 podría resultar aún más eficaz, dijeron los investigadores.

La Organización Mundial de la Salud estima que más de 500 millones de personas tienen el VHS-2, que persiste durante toda la vida y, a menudo, se enciende en respuesta al estrés. Además de causar ampollas, el VHS-2 aumenta el riesgo de infección por VIH y puede contribuir a la enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia.

A pesar de la prevalencia de los virus, más de cuatro décadas de investigación aún no han producido una vacuna aprobada para HSV-1 o HSV-2. Parte de la dificultad: los alfaherpesvirus, que incluyen al VHS, han desarrollado una forma especialmente sofisticada de evadir las respuestas inmunitarias destinadas a destruirlos.

Después de infectar los tejidos de las mucosas de la boca o el tracto genitourinario, el VHS se abre camino hasta las puntas de los nervios sensoriales que transmiten señales responsables de las sensaciones de dolor, tacto y similares. Con la ayuda de un interruptor molecular especializado, el virus irrumpe en la célula nerviosa y se monta en el equivalente molecular de un tranvía que lo transporta a lo largo de una fibra nerviosa hasta el núcleo de una neurona sensorial. Mientras que la infección de las mucosas pronto desaparece con la respuesta inmune, las neuronas infectadas se convierten en un santuario del sistema inmunológico del cuerpo, y el VHS se retira solo cuando es agitado por aumentos de esteroides u otras hormonas que aumentan el estrés en el huésped.

Gary Pickard y Patricia Sollars de Nebraska, junto con Gregory Smith de Northwestern y Ekaterina Heldwein de Tufts University, han pasado años estudiando cómo evitar que el VHS llegue a la seguridad del sistema nervioso. Heldwein avanzó en esos esfuerzos cuando caracterizó la arquitectura de una determinada proteína del alfaherpesvirus, pUL37, que el equipo sospechaba que era parte integral del virus que se movía a lo largo de las fibras nerviosas. Los análisis informáticos basados ​​en esa arquitectura sugirieron que tres regiones de la proteína podrían resultar importantes para el proceso.

Smith luego extrajo cuidadosamente y reemplazó cinco codones, la información de codificación fundamental en el ADN, del genoma viral de cada región. Los investigadores esperaban que esas mutaciones pudieran ayudar a impedir que el virus invade el sistema nervioso.

Sus esperanzas se vieron recompensadas cuando Pickard y Sollars inyectaron a ratones un virus modificado en la región 2, o R2, de la proteína. En lugar de avanzar más profundamente en el sistema nervioso, el virus se quedó atrapado en la terminal nerviosa. Pero el equipo también sabía que modificar el VHS podría tener consecuencias no deseadas.

Puede evitar que el virus entre en el sistema nervioso. Eso no es tan difícil de hacer al hacer mutaciones ampliamente debilitantes. Pero cuando derriba el virus tanto que no se replica bien, no se ve recompensado con una respuesta inmune sólida que pueda protegerlo de exposiciones futuras “.

Gary Pickard, profesor de medicina veterinaria y ciencias biomédicas en Nebraska

Así que los investigadores se sintieron alentados cuando estudios adicionales mostraron que el virus con mutación R2 se desempeñó bien como vacuna en ratones. Además, eludió ciertos problemas difíciles que han surgido con otros enfoques de vacunas. Algunos enfoques han implicado desafiar al sistema inmunológico con solo un subconjunto de componentes del HSV, o antígenos, preparando al cuerpo para que los reconozca, pero que potencialmente pierda otros. Algunos han modificado el virus para que pueda replicarse solo una vez, lo que evita la persistencia a largo plazo en el sistema nervioso, pero también reduce la propagación en los tejidos de las mucosas y, por extensión, una fuerte respuesta inmunitaria.

“Así que es la misma historia una y otra vez: o su vacuna de subunidad no presenta suficientes antígenos, o hace que el virus vivo esté esencialmente tan enfermo que no funciona realmente bien para generar una respuesta inmune”, dijo Pickard. “Por eso somos tan optimistas sobre nuestra plataforma R2, porque evita todos esos problemas”.

David Bernstein, investigador del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati que evalúa los candidatos a vacunas contra el virus del herpes a través de un programa respaldado por los Institutos Nacionales de Salud, tomó nota del éxito del equipo y se acercó a Smith de Northwestern en 2018. HSV-1, Bernstein decidió probar su eficacia contra la infección por HSV-2 en cobayas. A pesar de lo prometedores que habían sido sus resultados anteriores, Pickard admitió que no estaba seguro de que una vacuna contra el HSV-1 estuviera a la altura de la tarea de generar inmunidad contra el HSV-2.

Pero solo uno de la docena de conejillos de indias inoculados con R2 desarrolló lesiones agudas después de ser inyectados con HSV-2, en comparación con cinco de los 12 animales que recibieron otra vacuna candidata prometedora que recientemente falló en un ensayo clínico en humanos. Mientras que la última vacuna candidata no tuvo un efecto discernible en la cantidad de días que los conejillos de indias diseminaron el virus, la vacuna R2 del equipo redujo el período de diseminación de 29 días a aproximadamente 13. Y a diferencia de los conejillos de indias que no recibieron ninguna vacuna o el otro candidato, esos recibir la vacuna R2 no mostró signos de HSV-2 en el grupo de células cerebrales que normalmente lo albergan. Anticuerpos neutralizantes, mientras tanto, registró aproximadamente tres veces más en los conejillos de indias inoculados con R2 que en los inoculados con la otra vacuna candidata.

“El hecho de que la diseminación viral se redujo tanto con la vacuna R2 es realmente importante, porque es la diseminación viral, incluso si no causa lesiones, la que luego puede transmitir el virus”, dijo Pickard. “Si tienes herpes genital, puedes transmitírselo a tu pareja sin saber que lo estás haciendo. Es muy problemático. Por lo tanto, el hecho de que la muda se haya reducido tanto es una muy buena señal”.

Con una versión HSV-1 de la vacuna R2 que muestra una protección cruzada tan prometedora contra su contraparte de transmisión sexual, la lista de tareas pendientes de los investigadores ahora incluye fabricar y probar una vacuna HSV-2 contra el virus HSV-2.

“Si está produciendo anticuerpos contra las proteínas de ese virus en particular, es lógico que funcione mejor que si estuviera produciendo un anticuerpo contra algo que es ligeramente diferente”, dijo. “Así que esa es nuestra expectativa”.

‘Va a tener un gran impacto’

Aproximadamente en el momento en que Bernstein y su programa de los NIH estaban expresando interés en el diseño de la vacuna R2, Pickard y Smith estaban lanzando una startup, Thyreos LLC, con el objetivo de desarrollar aún más y eventualmente licenciar su diseño de vacuna R2.

Como corresponde a un par de investigadores con sede en Nebraska e Illinois, el dúo está trabajando en vacunas para ganado, específicamente ganado y cerdos, que compiten con sus propios alfaherpesvirus. En el ganado, el virus del herpes bovino puede causar enfermedades respiratorias, frenar el apetito e incluso contribuir al aborto de los terneros, todo lo cual suma miles de millones de dólares en ingresos perdidos anualmente. Aunque existe una vacuna de virus vivo modificado para el ganado, también llega al sistema nervioso bovino. Y eso, dijo Pickard, puede significar problemas en el ganado con la misma facilidad que en las personas.

“Lo que sucede, entonces, es que cuando esas vacas se cargan en un camión y se envían a un corral de engorde, es un ambiente estresante”, dijo. “El virus que se esconde en el sistema inmunológico se reactiva. Empiezan a eliminar el virus de las excreciones en la nariz y luego pueden transmitir ese virus a otros animales en ese corral de engorde, y el ganado puede contraer enfermedades respiratorias.

“Por lo tanto, el hecho de que nuestros virus modificados con R2 no ingresen al sistema nervioso no es sólo una cuestión académica. En realidad, tiene una aplicación práctica y real para la industria ganadera”.

Mientras se preparan para embarcarse en una nueva serie de estudios que esperan que demuestren la superioridad del diseño R2 con respecto a la vacuna actual en toda la industria, Pickard y Smith también están iniciando una ronda inicial de financiación inicial para la empresa.

Dado que el equipo desarrolló inicialmente su diseño R2 en el alfaherpesvirus que infecta a los cerdos, el llamado virus de la pseudorrabia, Pickard también expresó su confianza en la promesa del diseño para proteger a los cerdos. A fines de la década de 1990 y principios de la de 2000, Estados Unidos emprendió una exitosa campaña para erradicar la pseudorrabia del país, en gran parte mediante la vacunación. Sin embargo, al igual que con el ganado, la vacuna puede ingresar al sistema nervioso de los cerdos y ha demostrado tener menos éxito en países que están menos atentos a los brotes.

“Una vez más, estamos bastante seguros de que nuestra vacuna contra el virus de la pseudorrabia R2 será más eficaz de lo que se ha publicado”, dijo Pickard. “En términos de proteger a los cerdos, va a tener un gran impacto en algún momento.

“Estos patógenos pueden sobrevivir al transporte transpacífico en ingredientes o productos alimenticios. Cuando hablas con personas que están preocupadas por la bioseguridad, dicen que cualquier cosa que esté sucediendo en otras partes del mundo en términos de estos virus, eventualmente, pueden aparecer aquí. Es sólo cuestión de tiempo “.

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