Exposición prolongada y mutaciones múltiples 154 días después del diagnóstico inicial de SARS-CoV-2 informado


Se han notificado muchos casos en los que los individuos inmunodeprimidos infectados con el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) han continuado diseminando el virus durante mucho más tiempo de lo habitual. Una nueva preimpresión publicada en el medRxiv* El servidor describe a un paciente inmunodeprimido con la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que continuó eliminando el virus durante 154 días asombrosos. Durante este período, el virus sufrió numerosas mutaciones.

Estudio: aparición de múltiples mutaciones del SARS-CoV-2 en un huésped inmunodeprimido.  Crédito de imagen: NIAID

Estudio: aparición de múltiples mutaciones del SARS-CoV-2 en un huésped inmunodeprimido. Crédito de imagen: NIAID

Después de casi un año de COVID-19, el virus surgió como una nueva variante, ahora llamada variante británica. Se cree que esta variante puede tener una mayor infectividad y, por tanto, una mayor transmisibilidad. La secuenciación de esta variante, que ocurrió casi de inmediato, permitió investigar más a fondo cómo las mutaciones afectaron la estructura de varias proteínas virales y los determinantes moleculares de la transmisión de enfermedades. Se cree que la diversidad genética surge dentro de un huésped si el virus no está sujeto a la presión de selección de la respuesta inmune del huésped o de los anticuerpos terapéuticos.

El estudio actual describe uno de esos pacientes. El individuo estuvo infectado durante más de 134 días y finalmente murió a causa de la enfermedad. A lo largo del curso de la enfermedad, estuvo presente un virus en replicación en el tracto respiratorio. El virus también experimentó una serie de mutaciones, en comparación con otros dos pacientes que tenían recuentos bajos de células B y la mayoría de las otras personas con infección por SARS-CoV-2.

La paciente era una mujer de unos setenta años que ingresó al hospital con enfermedad COVID-19 y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Los síntomas habían estado presentes y empeoraron durante dos semanas antes de que ingresara. Se le administró oxígeno de alto flujo y posteriormente ventilación mecánica. Permaneció en la unidad de cuidados intensivos hasta su muerte, cinco meses después del ingreso.

La paciente tenía antecedentes de linfoma folicular y había recibido tres ciclos de quimioterapia, además del anticuerpo anti-CD20 obinituzumab, que agota las células B. Este tratamiento se detuvo solo un mes antes de que ella se presentara en el hospital. El paciente fue tratado con esteroides y plasma convaleciente (CP), pero no con remdesivir porque también tenía insuficiencia renal.

Las muestras del tracto respiratorio superior e inferior clínico contenían virus replicantes vivos, con valores de umbral de ciclo bajo (Ct) en la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT PCR) y cargas virales altas, hasta que falleció el día 156 del diagnóstico. La primera muestra recolectada fue el día 20, que los investigadores denominan día 0.

La secuencia del genoma de este paciente, así como otros dos pacientes con linfoma con depleción de células B tratados en la misma unidad al mismo tiempo, ambos tenían COVID-19 grave durante un período prolongado y también desarrollaron SDRA. Los dos últimos pacientes se recuperaron por completo.

Las cinco mutaciones que definieron la cepa de este paciente incluyen D614G, 3037, 14408 y 241, junto con la deleción en la posición 28881 de la nucleocápside. antígeno. Otras mutaciones únicas encontradas en este paciente incluyen una observada solo en el sur de Alemania entre el 16 de marzo y el 11 de mayo de 2020. En contraste, los otros dos pacientes solo tuvieron el virus en replicación durante tres semanas, como máximo, con solo una o dos mutaciones en 19 días. Esto concuerda con el número esperado de mutaciones en este virus. De hecho, el paciente índice también tuvo un número similar de mutaciones durante los primeros 21 días.

La similitud en el número y patrón de mutaciones indica que los tres pacientes estaban infectados por la misma fuente. Las mutaciones detectables disminuyeron el día 30, después de dos dosis de CP, pero se establecieron cinco nuevas mutaciones en este momento y persistieron hasta el día 134. Por tanto, se produjeron otras 11 mutaciones.

El paciente actual desarrolló 16 mutaciones. Normalmente, los virus SARS-CoV-2 muestran 1-2 mutaciones al mes o alrededor de 24.000 mutaciones por genoma por año. En los 134 días, se analizaron las muestras genómicas virales del paciente, el número esperado de mutaciones sería de 8,6, pero en cambio, hubo un número inusual de mutaciones no sinónimas, más de tres veces el número de mutaciones sinónimas.

El paciente nunca desarrolló una respuesta de anticuerpos específica detectable al virus y las mutaciones siguieron al uso de CP.

Estos hallazgos llevaron a los investigadores a comentar “El terapeutico eficacia de El plasma convaleciente hasta ahora ha sido decepcionante. Su uso debe evaluarse críticamente en pacientes con replicación viral prolongada.. “

Esto es importante porque la presión externa de anticuerpos específicos impulsa la selección en una gran población viral dentro de un paciente inmunodeprimido hasta un grado desconocido. Esto podría llevar a la aparición de mutaciones de escape y variantes virales con el tiempo, lo que dificultaría el control del tratamiento y la contención del virus.

Los investigadores también especulan que las mutaciones en la nueva variante B1.1.7 pueden haber surgido en un paciente con infección crónica similar. Dichos estudios arrojan luz sobre la capacidad de rastrear el curso de la adaptación viral durante la infección crónica para ayudar a comprender cómo los factores del huésped influyen en el genoma viral. Esto sería importante en el desarrollo de agentes tanto preventivos como terapéuticos.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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