Impulsar un proceso celular natural podría reducir el daño pulmonar relacionado con el ventilador



Una verdad desafortunada sobre el uso de la ventilación mecánica para salvar la vida de los pacientes con dificultad respiratoria es que es probable que la presión utilizada para inflar los pulmones cause más daño pulmonar.

En un nuevo estudio, los científicos identificaron una molécula que es producida por las células inmunes durante la ventilación mecánica para tratar de disminuir la inflamación, pero no puede prevenir por completo la lesión pulmonar inducida por el ventilador.

El equipo está trabajando para aprovechar ese proceso natural en busca de una terapia que podría reducir las posibilidades de daño pulmonar en pacientes con ventiladores. La administración de altos niveles de la molécula útil con una nanopartícula fue eficaz para defenderse del daño pulmonar relacionado con el ventilador en ratones con ventilación mecánica.

Nuestros datos sugieren que los pulmones saben que no se supone que se inflen demasiado de esta manera, y el sistema inmunológico hace todo lo posible para tratar de solucionarlo, pero desafortunadamente no es suficiente. ¿Cómo podemos aprovechar esta respuesta y tomar lo que ha hecho la naturaleza y aumentar eso? Eso condujo a los objetivos terapéuticos de este estudio “.

Dr. Joshua A. Englert, coautor principal del estudio, profesor asistente, medicina pulmonar, cuidados intensivos y del sueño, Universidad Estatal de Ohio, Centro Médico Wexner

El trabajo se basa en los hallazgos del laboratorio del coautor principal Samir Ghadiali, profesor y presidente de ingeniería biomédica en el estado de Ohio, quien durante años ha estudiado cómo la fuerza física generada durante la ventilación mecánica activa la señalización inflamatoria y causa daño pulmonar.

Los esfuerzos en otros laboratorios para diseñar sistemas de ventilación que pudieran reducir el daño a los pulmones no han dado resultado, dijo Ghadiali.

“No hemos encontrado formas de ventilar a los pacientes en un entorno clínico que elimine por completo las fuerzas mecánicas dañinas”, dijo. “La alternativa es usar un medicamento que reduzca las lesiones y la inflamación causadas por tensiones mecánicas”.

La investigación se publica hoy (12 de enero de 2021) en Comunicaciones de la naturaleza.

Aunque faltan años para una terapia para humanos, el progreso llega en un momento en el que más pacientes que nunca requieren ventilación mecánica: los casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se han disparado debido a la pandemia de COVID-19 en curso. El SDRA es una de las causas más frecuentes de insuficiencia respiratoria que lleva a poner a los pacientes en un ventilador.

“Antes de COVID, había varios cientos de miles de casos de SDRA en los Estados Unidos cada año, la mayoría de los cuales requerían ventilación mecánica. Pero en el último año hubo 21 millones de pacientes con COVID-19 en riesgo”, dijo Englert, un médico que trata a los pacientes de la UCI.

La respuesta inmunitaria a la ventilación y la inflamación que la acompaña pueden aumentar la acumulación de líquido y los bajos niveles de oxígeno en los pulmones de pacientes que ya están tan enfermos que requieren soporte vital.

La molécula que reduce la inflamación en respuesta a la ventilación mecánica se llama microARN-146a (miR-146a). Los microARN son pequeños segmentos de ARN que inhiben las funciones de construcción de proteínas de los genes; en este caso, apagan la producción de proteínas que promueven la inflamación.

Los investigadores encontraron que las células inmunes en los pulmones llamadas macrófagos alveolares, cuya función es proteger los pulmones de las infecciones, activan el miR-146a cuando están expuestos a una presión que imita la ventilación mecánica. Esta acción convierte al miR-146 en parte de la respuesta inmune innata, o inmediata, lanzada por el cuerpo para comenzar su lucha contra lo que está percibiendo como una infección: la ventilación mecánica.

“Esto significa que un regulador innato del sistema inmunológico se activa mediante el estrés mecánico. Eso me hace pensar que está ahí por una razón”, dijo Ghadiali. Esa razón, dijo, es ayudar a calmar la naturaleza inflamatoria de la misma respuesta inmune que está produciendo el microARN.

El equipo de investigación confirmó el aumento moderado de los niveles de miR-146a en macrófagos alveolares en una serie de pruebas en células de pulmones de donantes que fueron expuestas a presión mecánica y en ratones con ventiladores en miniatura. Los pulmones de los ratones modificados genéticamente que carecían del microARN resultaron más dañados por la ventilación que los pulmones de los ratones normales, lo que apunta al papel protector del miR-146a en los pulmones durante la asistencia respiratoria mecánica. Finalmente, los investigadores examinaron las células del líquido pulmonar de los pacientes de la UCI con ventiladores y encontraron que los niveles de miR-146a en sus células inmunes también aumentaron.

El problema: la expresión de miR-146a en circunstancias normales no es lo suficientemente alta como para detener el daño pulmonar causado por la ventilación prolongada.

La terapia prevista sería introducir niveles mucho más altos de miR-146a directamente en los pulmones para evitar la inflamación que puede provocar lesiones. Cuando se provocó la sobreexpresión de miR-146a en células que luego fueron expuestas a estrés mecánico, se redujo la inflamación.

Para probar el tratamiento en ratones con ventiladores, el equipo administró nanopartículas que contenían miR-146a directamente a los pulmones del ratón, lo que resultó en un aumento de 10,000 veces en la molécula que redujo la inflamación y mantuvo los niveles de oxígeno normales. En los pulmones de ratones ventilados que recibieron nanopartículas de “placebo”, el aumento de miR-146a fue modesto y ofreció poca protección.

A partir de aquí, el equipo está probando los efectos de manipular los niveles de miR-146a en otros tipos de células; estas funciones pueden diferir drásticamente, según el trabajo de cada tipo de célula.

“En mi opinión, el siguiente paso es demostrar cómo utilizar esta tecnología como una herramienta de precisión para apuntar a las células que más lo necesitan”, dijo Ghadiali.

Fuente:

Referencia de la revista:

Bobba, CM, et al. (2021) La liberación de nanopartículas de microARN-146a regula la mecanotransducción en macrófagos pulmonares y mitiga las lesiones durante la ventilación mecánica. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-20449-w.

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