Interruptores de activación y desactivación de ADN para el receptor del huésped SARS-CoV-2 como posibles dianas terapéuticas


Investigadores de Estados Unidos y Canadá han identificado “interruptores” de activación / desactivación del ADN dentro del gen de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que pueden controlar la expresión de este receptor de la célula huésped antes, durante y después de la infección por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

El virus SARS-CoV-2 es el agente responsable de la pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que ha causado 174 millones de infecciones y más de 3,76 millones de muertes en todo el mundo desde que comenzó el brote a fines de diciembre de 2019.

El receptor ACE2 humano es la principal estructura de la célula huésped que la superficie del SARS-CoV-2 proteína de pico se une como etapa inicial del proceso de infección.

El equipo, de la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts, la Universidad de Waterloo en Oregón y la Universidad McMaster en Hamilton, Oregón, dice que el ADN o los interruptores intrónicos que identificaron parecen responder al estrés inmunológico y oxidativo.

“Nuestro trabajo apoya la búsqueda de estos supuestos mecanismos en nuestra comprensión, prevención y tratamiento de infecciones y enfermedades causadas por virus que utilizan ACE2, como el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 y los futuros virus emergentes relacionados con el SARS”. escribe Terence Capellini.

Una versión preimpresa del trabajo de investigación está disponible en el bioRxiv* servidor, mientras que el artículo se somete a revisión por pares.

Estudio: Regulación intrónica de la expresión del receptor del SARS-CoV-2 (ACE2) mediada por la señalización inmune y las vías del estrés oxidativo.  Crédito de la imagen: NIAID

Más sobre el receptor ACE2 y la infección por SARS-CoV-2

La proteína ACE2 es un regulador catalítico clave del sistema renina-angiotensina (RAS) que controla la presión arterial y mantiene la homeostasis de los líquidos. La regulación de RAS por ACE2 inhibe los efectos dañinos de la sobreactivación de RAS como vasoconstricción, fibrosis e inflamación excesiva.

El sistema RAS funciona en múltiples órganos y ACE2 se expresa en todo el cuerpo, donde ejerce efectos protectores sobre la función de los tejidos.

Los cambios en la expresión de ACE2 después de una infección viral pueden conducir a un desequilibrio en la señalización de RAS y contribuir al desarrollo de síntomas clínicos como inflamación excesiva, lesión del miocardio y lesión pulmonar.

Análisis de expresión y enriquecimiento funcional de ACE2 y genes coexpresados.  a) Expresión de los 200 principales genes correlacionados con ACE2 (incluido ACE2) en no fumadores sanos (N = 109).  b) Análisis de enriquecimiento funcional de los 200 principales genes correlacionados con ACE2 (incluido ACE2).  Los términos se clasifican por log2 (valor p ajustado por FDR) para nueve ontologías / grupos de interés.  c) Correlación de Pearson de ACE2 con genes candidatos importantes relacionados con el interferón que se encuentran coexpresados ​​con ACE2.

Análisis de expresión y enriquecimiento funcional de ACE2 y genes coexpresados. a) Expresión de los 200 principales genes correlacionados con ACE2 (incluido ACE2) en no fumadores sanos (N = 109). b) Análisis de enriquecimiento funcional de los 200 principales genes correlacionados con ACE2 (incluido ACE2). Los términos se clasifican por log2 (valor p ajustado por FDR) para nueve ontologías / grupos de interés. c) Correlación de Pearson de ACE2 con genes candidatos importantes relacionados con el interferón que se encuentran coexpresados ​​con ACE2.

Se sabe poco sobre cómo se activa o desactiva ACE2 a nivel del ADN

Aunque se han realizado grandes esfuerzos de investigación para comprender cómo el SARS-CoV-2 interactúa con ACE2, se sabe poco sobre cómo se activa o desactiva ACE2 en las células humanas a nivel del ADN.

El equipo dice que comprender los mecanismos que regulan la expresión de ACE2 durante la infección viral es importante desde el punto de vista de la patología, dado que esto puede inhibir los efectos protectores de la actividad de ACE2.

“Además, comprender los mecanismos reguladores que controlan la expresión de ACE2 antes de la exposición viral puede ser de igual importancia desde el punto de vista de la prevención de enfermedades, dado que los niveles basales de ACE2 en tejidos de alta exposición, como el pulmón, pueden modificar la susceptibilidad viral”. escribe Capellini y sus colegas.

¿Qué implicó el estudio?

El equipo realizó análisis bioinformáticos de conjuntos de datos de expresión de microarrays de no fumadores sanos e identificó genes con patrones de expresión que se correlacionaban significativamente con los de ACE2.

Esto permitió a los investigadores generar hipótesis sobre los mecanismos reguladores del gen ACE2 en el contexto de la señalización inmunológica y el estrés oxidativo crónico.

A continuación, el equipo identifica elementos reguladores putativos no codificantes dentro de las regiones intrónicas del gen ACE2 como posibles determinantes de la actividad de expresión de ACE2.

Luego, los investigadores consideraron los elementos reguladores cis dentro del locus ACE2, que pueden ser mediadores de este mecanismo regulador de la respuesta inmune. Después de identificar seis de esas regiones, el equipo priorizó y eliminó experimentalmente tres potenciadores intrónicos putativos, lo que condujo a una regulación a la baja constante de las transcripciones de ACE2.

¿Cuáles son las implicaciones del estudio?

“De hecho, hemos identificado una serie de interruptores de encendido / apagado de ADN para ACE2 que parecen responder al estrés inmunológico y oxidativo”, dicen Capellini y sus colegas. “Estos interruptores pueden ajustar cómo se enciende o apaga ACE2 antes, durante y / o después de la infección por SARS-CoV-2 u otros relacionados coronavirus. “

Los investigadores dicen que los hallazgos ayudarán a allanar el camino para estudios funcionales adicionales de estos interruptores y su potencial objetivo terapéutico en el futuro.

“Sugerimos que se justifiquen más pruebas experimentales para confirmar estos mecanismos predichos y, además, para desarrollar estrategias potenciales que aprovechen este conocimiento para modificar la susceptibilidad y la gravedad de la enfermedad de las infecciones por coronavirus, particularmente el SARS-CoV-2”, concluye el equipo.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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