Investigadores de UVA descubren posibles enfoques de tratamiento para la pérdida de masa muscular en la distrofia miotónica tipo 1


Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia han identificado nuevos conocimientos y posibles enfoques de tratamiento para la pérdida muscular en la distrofia miotónica tipo 1 (DM1), la forma más común de distrofia muscular.

Investigadores de UVA descubren posibles enfoques de tratamiento para la pérdida de masa muscular en la distrofia miotónica tipo 1

Mani S. Mahadevan, MD, fue uno de los descubridores del gen responsable de la distrofia miotónica tipo 1 y ha estado investigando la distrofia miotónica durante más de tres décadas. Crédito de la imagen: UVA Health

DM1 da como resultado la producción y acumulación de un ARN tóxico en las células musculares. El equipo de UVA desarrolló un nuevo enfoque para modelar cómo los músculos con este ARN tóxico responden al daño.

Normalmente, el daño muscular, como el de un ejercicio intenso, estimula una mayor producción de células madre musculares llamadas células satélite. Estas células luego se regeneran y reparan los músculos. Sin embargo, utilizando su modelo DM1, los investigadores de UVA encontraron que la acumulación de ARN tóxico provoca una reducción en el número de células satélite. El daño repetido da como resultado la sustitución de los tejidos musculares sanos por grasa y fibrosis, las características clásicas de la distrofia muscular.

En colaboración con IONIS Pharmaceuticals Inc., los investigadores utilizaron un compuesto llamado oligonucleótido antisentido (ASO) que apunta al ARN tóxico para su degradación. Descubrieron que era capaz de revertir los efectos dañinos sobre las células satélite y la regeneración muscular en ratones de laboratorio, lo que sugiere posibles vías para tratar la distrofia muscular en pacientes con distrofia miotónica.

“La pérdida de músculo y su reemplazo por tejido graso y fibrótico es un problema importante en las distrofias musculares, incluida la DM1”, dijo el investigador Mani S. Mahadevan, MD, profesor del Departamento de Patología de la UVA.

Nuestra capacidad para estudiar esto en un sistema modelo nos ayudó a descubrir los efectos sobre las células madre musculares. Más importante aún, nos dio la oportunidad de probar si los posibles tratamientos destinados a eliminar el ARN tóxico podrían ser beneficiosos “.

Mani S. Mahadevan, MD, investigador y profesor, Departamento de Patología de la UVA

Entendiendo la distrofia miotónica

La distrofia miotónica y enfermedades genéticas similares dan como resultado una pérdida y debilidad muscular incapacitante. Se estima que las dos formas principales de distrofia miotónica afectan hasta 1 de cada 2100 personas.

Mahadevan fue uno de los descubridores del gen responsable de la DM1 y ha estado investigando la distrofia miotónica durante más de tres décadas. Él y sus colegas fueron de los primeros en demostrar el concepto de toxicidad del ARN, la idea de que la acumulación dañina de ARN mutante dentro de las células puede causar enfermedades como la distrofia muscular. Pero ha sido difícil para los científicos explorar los efectos de esa acumulación en la regeneración muscular. Entonces Mahadevan y su equipo desarrollaron su nuevo modelo con la esperanza de obtener una mejor comprensión del papel del ARN tóxico en los músculos.

Sus hallazgos ofrecen información importante que creen que será importante para desarrollar nuevos tratamientos. Por ejemplo, la reducción en el número de células satélite reparadoras de músculos se asoció con un retraso en la regeneración muscular y una mala maduración de las fibras musculares.

Luego, los investigadores pudieron apuntar al ARN tóxico en ratones de laboratorio para corregir los problemas con la regeneración muscular. El enfoque también restauró las filas de las células satélite que reparan el daño muscular.

Los científicos esperan que el éxito del enfoque en su modelo pueda eventualmente conducir a nuevos tratamientos para pacientes con distrofia miotónica.

Continuamos estudiando los efectos de la toxicidad del ARN en varios sistemas del cuerpo, incluidos los músculos y el corazón, con la esperanza de identificar nuevos objetivos y formas de tratamiento. El hecho de que un compuesto que se dirige al ARN tóxico sea beneficioso para corregir la mala respuesta al daño muscular es prometedor. Muchas empresas están desarrollando activamente estrategias para atacar el ARN tóxico, y espero que uno o más de estos sean útiles como tratamientos para la distrofia miotónica en un futuro próximo “.

Mani S. Mahadevan, MD

Hallazgos publicados

Los investigadores han publicado sus hallazgos en la revista científica Human Molecular Genetics. El equipo de investigación estuvo formado por Ramesh S. Yadava, Mahua Mandal, Jack M. Giese, Frank Rigo, C. Frank Bennett y Mahadevan. Rigo y Bennett están con Ionis, mientras que los otros miembros del equipo son parte del Departamento de Patología de la UVA.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, la subvención R01AR071170 y el Círculo de Amigos de Piedra.

Fuente:

Referencia de la revista:

Yadava, RS, et al. (2021) Modelado de la regeneración muscular en ratones con toxicidad por ARN. Genética molecular humana. doi.org/10.1093/hmg/ddab108.

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