Investigadores descubren un mecanismo molecular que relaciona la enfermedad de Parkinson con COVID-19


En un estudio reciente publicado en la revista Virus, los científicos han establecido la conexión molecular entre la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y la enfermedad de Parkinson.

Los hallazgos del estudio revelan que la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) da como resultado una modificación anormal de algunas proteínas pulmonares, que posteriormente se transportan al cerebro a través de exosomas. En el cerebro, estas proteínas pulmonares modificadas interrumpen el funcionamiento normal de las proteínas relacionadas con la enfermedad de Parkinson.

Fondo

El COVID-19 causado por el SARS-CoV-2 se asocia con una amplia variedad de presentaciones clínicas, que incluyen patologías pulmonares, cardiovasculares, renales, hepáticas, gastrointestinales y cerebrales. Se ha encontrado que varios de estos síntomas, especialmente los síntomas neurológicos, se asocian significativamente con complicaciones posteriores al COVID. En este contexto, los estudios han sugerido que la presencia a largo plazo de síntomas neurológicos en pacientes con COVID-19 puede eventualmente conducir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y demencia.

Recientemente, tres estudios han afirmado por separado el desarrollo de la enfermedad de Parkinson (EP) en 3 pacientes con COVID-19 que no tenían antecedentes familiares de EP.

Aunque no se ha establecido la conexión etiológica exacta entre COVID-19 y la EP posterior a COVID, se ha planteado la hipótesis de que el daño directo al sistema nigroestriatal debido a lesiones vasculares, muerte mediada por neuroinflamación de las neuronas de dopamina nigral o SARS-CoV- directo El daño cerebral mediado por 2 podría ser la razón potencial detrás del desarrollo de la EP en pacientes con COVID-19. Sin embargo, estas hipótesis necesitan una mayor validación científica.

En el estudio actual, los científicos han evaluado el mecanismo molecular responsable del desarrollo de la enfermedad de Parkinson en individuos infectados con SARS-CoV-2.

Hipótesis de estudio

Como mecanismo probable, los científicos plantearon la hipótesis de que el daño que se produce en los pulmones infectados con SARS-CoV-2 se propaga al sistema nervioso central para inducir la patogenia de la EP. Establecieron un mecanismo simplista en apoyo de su hipótesis.

El mecanismo describe que después de ingresar a las células humanas, el SARS-CoV-2 libera su ARN y proteínas en los pulmones, que posteriormente interactúan con las proteínas humanas. A través de esta interacción, las proteínas virales desencadenan la modificación postraduccional de las proteínas humanas, lo que lleva a su expresión anormal, plegamiento incorrecto y ensamblaje incorrecto, localización alterada y funcionamiento aberrante.

Las proteínas humanas modificadas luego se transportan desde los pulmones al sistema nervioso central a través de exosomas. Interactúan y alteran el funcionamiento de proteínas relacionadas con la EP.

Mecanismo general de cascada de pulmones a SNC que da lugar a EP en pacientes con COVID-19.  Consulte el texto para obtener una explicación.

Mecanismo general de cascada de pulmones a SNC que da lugar a EP en pacientes con COVID-19. Consulte el texto para obtener una explicación.

Identificación de proteínas humanas modificadas con SARS-CoV-2

Para identificar posibles proteínas del huésped, los científicos comenzaron inicialmente con 332 proteínas humanas que se sabe que interactúan directamente con las proteínas del SARS-CoV-2.

Con un cribado adicional, seleccionaron específicamente un conjunto de 278 proteínas humanas que interactúan con el SARS-CoV-2 que están altamente expresadas en los pulmones y finalmente encapsuladas en los exosomas.

En una selección separada, identificaron 44 proteínas que son vulnerables a la EP. Al analizar las interacciones entre las proteínas que interactúan con el SARS-CoV-2 y las proteínas vulnerables a la PD, finalmente identificaron un conjunto de 24 proteínas que experimentan directamente una interacción proteína-proteína con al menos una proteína vulnerable a la PD.

En otras palabras, estas 24 proteínas recientemente identificadas, denominadas como “perturbadores” por los científicos, poseen características específicas, incluida la interacción directa con una proteína del SARS-CoV-2; expresión pulmonar significativamente alta; encapsulación exosomal; e interacción proteína-proteína directa con proteínas vulnerables / asociadas a la EP.

El interactoma entre COVID-19 y la enfermedad de Parkinson

El amplio cribado bioinformático realizado en el estudio condujo a la identificación de 44 proteínas vulnerables a la EP, que son potencialmente modificadas por 24 perturbadores identificados. Los científicos identificaron dos proteínas, PRKACA y PRKAR2B, como perturbadoras y proteínas vulnerables a la PD. Estas proteínas se expresan en gran medida en los pulmones y en el cerebro.

Además, formaron una red de interacción proteína-proteína de todas las proteínas vulnerables a la EP identificadas y sus perturbadores. Entre varias proteínas vulnerables a la PD, Rab7A y NUP62 mostraron el mayor número de interacciones potencialmente perturbadas. Rab7A juega un papel vital en la degradación autofágica y la eliminación de agregados de proteínas alfa-sinucleína de las células cerebrales. La acumulación excesiva de agregados de alfa-sinucleína es una de las características más importantes de la EP.

Con respecto al NUP62, los científicos explicaron que, al igual que otros virus, el SARS-CoV-2 inhibe la autofagia en las células humanas mediante la formación de agregados de proteínas ubiquitinadas. Esto, junto con la formación excesiva de exosomas, puede resultar en la acumulación de agregados de proteínas NUP62 y alfa-sinucleína.

Se identificaron cuatro proteínas, incluidas NUP88, NUTF2, RAE1 y G3BP1, como perturbadores potenciales de NUP62 en el estudio. Se sabe que estos perturbadores interactúan con las proteínas Nsp9, Nsp15, Orf6 y nucleocápside del SARS-CoV-2, respectivamente. Además, se sabe que el funcionamiento anormal de NUP62 se asocia con el desarrollo de la EP.

Alternativamente, los estudios han demostrado que el secuestro de G3BP1 y G3BP2 por la proteína nucleocápsida viral desencadena la agregación de alfa-sinucleína inducida por NUP62, lo que conduce al desarrollo de la EP.

Importancia del estudio

El estudio identifica 24 proteínas altamente expresadas en el pulmón humano y pueden ser modificadas por proteínas SARS-CoV-2. Estas proteínas modificadas (perturbadores) se transportan desde los pulmones al cerebro a través de exosomas para interrumpir el funcionamiento fisiológico normal de 44 proteínas vulnerables a la EP.

Todo el fenómeno puede explicar colectivamente el mecanismo molecular responsable del desarrollo de la EP en pacientes con COVID-19.

.



Source link