Investigadores prueban un nuevo enfoque de regulación genética para tratar enfermedades cerebrales



Investigadores del DZNE (Alemania), del Hospital General de Massachusetts (EE. UU.) Y de la empresa de medicina genómica Sangamo Therapeutics, Inc. probaron un nuevo enfoque de regulación genética para tratar enfermedades cerebrales como el Alzheimer en estudios de laboratorio. Aprovecha las proteínas de dedos de zinc, que se unen específicamente al ADN que codifica la proteína Tau sin alterarla, lo que reduce la producción de Tau en el cerebro y previene el daño a los nervios. Los resultados preclínicos, publicados en la revista Avances de la ciencia, podría sentar las bases para nuevas terapias.

La proteína Tau juega un papel clave en el desarrollo de ciertas enfermedades cerebrales degenerativas llamadas tauopatías. Tau se acumula y se agrega dentro de las células nerviosas, provocando la destrucción de las sinapsis y la muerte celular. La consecuencia es una disfunción progresiva de las capacidades cognitivas, motoras y psicológicas.

Resultados de una nueva investigación publicada en la revista Avances de la ciencia demuestran que una terapia de regulación génica que utiliza factores de transcripción de proteínas con dedos de zinc (ZFP-TF) proporciona una reducción sostenida de la proteína Tau en el cerebro cuando se administra a un modelo de ratón preclínico de la enfermedad de Alzheimer, una de las tauopatías más estudiadas. Una administración única intravenosa o intracraneal de ZFP-TF dirigidas a tau redujo los niveles de tau en un 50 a 80% en 11 meses, el período de tiempo más largo estudiado. La tecnología de dedos de zinc fue desarrollada por Sangamo Therapeutics y ahora ha sido aplicada por los investigadores para reducir la proteína Tau en el cerebro adulto y podría ser el punto de partida para una nueva generación de tratamientos para tauopatías como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal.

Los estudios preclínicos muestran una alta eficacia sin efectos secundarios obvios

Según Susanne Wegmann, jefa de un grupo de investigación de la DZNE en Berlín, los resultados del estudio, realizado en ratones adultos, indican que las células nerviosas parecen estar protegidas contra los efectos tóxicos tempranos de la beta-amiloide si Tau ha sido reducido por el Proteínas de dedos de zinc dirigidas a Tau: “En determinadas condiciones, como la enfermedad de Alzheimer, las proteínas Tau pueden tener el efecto de una toxina celular. Por lo tanto, hay un esfuerzo continuo para reducir su cantidad en el cerebro”, explica Wegmann. El daño de las células nerviosas ocurre primero en la vecindad de las placas amiloides, que son, junto a Tau, el otro tipo de acumulación de proteínas que se encuentra en los cerebros de la enfermedad de Alzheimer.

Wegmann y sus colegas ahora pudieron prevenir esto reduciendo Tau con este enfoque. “Las células nerviosas normalmente producen proteínas Tau. Con la ayuda de la tecnología de proteínas con dedos de zinc, ahora hemos podido lograr una reducción duradera de la producción de Tau y, por lo tanto, reducir significativamente los efectos tóxicos de las placas”, explica Wegmann. De importancia adicional es que la reducción de Tau de larga duración no provocó efectos secundarios obvios ni cambios en la estructura del tejido en el cerebro de los ratones tratados.

En esta publicación, demostramos que los ZFP-TF pueden reducir el ARNm de Tau y las proteínas en las neuronas tanto de forma aguda como a largo plazo en el cerebro adulto. Con esto, podemos lograr un efecto duradero con una sola inyección de virus adenoasociados terapéuticos, sin efectos secundarios neurotóxicos obvios “.

Susanne Wegmann, investigadora de DZNE

La tecnología de dedos de zinc como punto de partida para futuras terapias en humanos

Las proteínas con dedos de zinc pueden diseñarse para unirse de manera muy específica a secuencias genéticas únicas dentro de la célula y reducir o silenciar su expresión. En este trabajo, fueron programados para unirse con precisión a secuencias en el código genético de la proteína Tau. Por tanto, se bloquea la transcripción de estas secuencias y, en consecuencia, la producción de la proteína Tau; como resultado, la cantidad total de Tau disminuyó entre un 50 y un 80% en todo el cerebro. A diferencia de los enfoques de edición de genes, que cortan o cambian el ADN en sí, los ZFP-TF inducen cambios a largo plazo en la expresión de Tau sin alterar el material genético de las células en el proceso.

Las células nerviosas no producen la proteína del dedo de zinc de forma natural, pero están hechas para hacerlo con una técnica biotecnológica, al introducir el modelo de esta sustancia en las células a través de un virus modificado. Estos AAV no pueden multiplicarse ni propagarse, sino que sirven como un mecanismo de entrega útil para que el ZFP-TF llegue a su destino dentro del cerebro. Luego, la maquinaria natural de la célula produce continuamente las proteínas ZFP-TF, durante un largo período de tiempo, para bloquear el gen Tau. De esta manera, es probable que un solo tratamiento sea suficiente para reducir la proteína Tau a largo plazo.

“Estos convincentes resultados publicados en Avances de la ciencia demostrar el potencial de nuestra tecnología de factor de transcripción de proteína de dedo de zinc altamente específica y eficiente para el tratamiento de enfermedades neurológicas “, dijo Bryan Zeitler, Director de Regulación Genética de Sangamo.” Actualmente no existen terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas para pacientes con enfermedad de Alzheimer u otras tauofatias . Esta publicación representa la promesa del enfoque del factor de transcripción de proteína de dedo de zinc de Sangamo para proporcionar potencialmente un tratamiento único para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad “.

Los resultados sirven de base para un mayor desarrollo de la tecnología y para la investigación clínica en humanos. La compañía farmacéutica Biogen tiene un acuerdo de colaboración global con Sangamo para desarrollar terapias de regulación génica basadas en este enfoque y las Compañías están avanzando hacia la clínica.

Fuente:

Referencia de la revista:

Wegmann, S., et al. (2021) Represión persistente de tau en el cerebro utilizando factores de transcripción de proteínas con dedos de zinc diseñados. Avances científicos. doi.org/10.1126/sciadv.abe1611.

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