KRAS y P53 mutantes promueven el crecimiento y la metástasis del cáncer de páncreas



Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han descubierto que los genes mutantes KRAS y p53, los genes mutados con mayor frecuencia en el cáncer de páncreas, interactúan a través de la proteína CREB1 para promover la metástasis y el crecimiento tumoral.

El bloqueo de CREB1 en modelos preclínicos revirtió estos efectos y redujo las metástasis, lo que sugiere una nueva e importante diana terapéutica para el cáncer mortal.

Los hallazgos fueron publicados hoy en Descubrimiento del cáncer y presentado en la reunión anual virtual 2021 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) por Michael Kim, MD, profesor asistente de Oncología Quirúrgica y Genética.

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que muestra cómo estos dos principales impulsores genéticos trabajan juntos para promover el crecimiento tumoral y la metástasis. Descubrimos que la señalización aguas abajo del KRAS mutante promueve directamente la actividad de p53 mutante. Este descubrimiento proporciona no solo un nuevo objetivo terapéutico, sino que revela una vasta red transcripcional que se activa aguas abajo de estas proteínas mutantes “.

Michael Kim, MD, profesor asistente, Oncología Quirúrgica y Genética, Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas

Las mutaciones en KRAS y TP53, los dos genes mutados con mayor frecuencia en todos los cánceres humanos, ocurren simultáneamente en aproximadamente el 70% de los pacientes con cáncer de páncreas.

El KRAS mutante, que se encuentra en el 95% de los cánceres de páncreas, conduce a una proteína activada que desencadena de manera aberrante muchas vías de señalización descendentes. El TP53 mutante da como resultado la pérdida de la función supresora de tumores de las proteínas, lo que deja a la proteína mutante capaz de alimentar procesos oncogénicos adicionales, como la metástasis.

Desafortunadamente, ninguna terapia actual puede bloquear las formas mutantes de KRAS o p53 que prevalecen en el cáncer de páncreas, por lo que es necesario identificar dianas terapéuticas alternativas comunes aguas abajo de estas proteínas que podrían conducir a regímenes de tratamiento más efectivos para el cáncer de páncreas, Kim. explicado.

Para saber cómo los mutantes KRAS y p53 podrían estar interactuando, el equipo de investigadores de Kim colaboró ​​con Gigi Lozano, Ph.D., presidente de Genética, para desarrollar un modelo de ratón novedoso de cáncer de páncreas que expresa KRAS oncogénico y p53 mutante específicamente en células tumorales. dejando inalterado el microambiente tumoral.

En este modelo, el equipo observó más del doble de lesiones metastásicas que cuando se eliminó genéticamente p53, lo que sugiere que las proteínas mutantes juntas causan un aumento significativo en el potencial metastásico.

Con más estudios, los investigadores descubrieron que el KRAS mutante activa CREB1, un factor de transcripción que luego interactúa directamente con el p53 mutante para promover la expresión aberrante de cientos de genes.

Esta activación da como resultado el aumento de la expresión de FOXA1, que a su vez crea una nueva cascada de eventos que conducen a un aumento de la actividad de la vía Wnt / β-catenina, los cuales promueven la metástasis del cáncer.

El uso de un fármaco de molécula pequeña disponible para apuntar a CREB1 en este modelo resultó en una disminución de la expresión de FOXA1, β-catenina y genes diana asociados, junto con una reducción correspondiente en las metástasis. Aunque es temprano, estos hallazgos sugieren que dirigirse a CREB1 puede ser una estrategia viable para bloquear los efectos metastásicos de los mutantes KRAS y p53 en el cáncer de páncreas.

“La identificación de este nodo cooperativo sugiere que debería haber un mayor enfoque en CREB1 como un objetivo que podría explotarse terapéuticamente para mejorar los resultados de los pacientes”, dijo Kim. “Con la frecuencia de mutaciones de KRAS y TP53 en cánceres humanos, las implicaciones de nuestros hallazgos pueden extenderse mucho más allá del cáncer de páncreas”.

En el futuro, los investigadores esperan descubrir otros elementos importantes que funcionen aguas abajo del mutante p53 que puedan afectar las células cancerosas o el microambiente del tumor circundante. Una mayor comprensión de esta compleja red puede apuntar a dianas terapéuticas adicionales o enfoques combinados para tratar mejor el cáncer de páncreas.

Fuente:

Referencia de la revista:

Kim, diputado, et al. (2021) Oncogenic KRAS recluta una red transcripcional expansiva a través del mutante p53 para impulsar la metástasis del cáncer de páncreas. Descubrimiento del cáncer. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-1228.

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