La alteración de las proteínas contribuye a la degeneración de las poblaciones neuronales en la enfermedad de Huntington



La alteración proteica de la familia de las láminas provoca varias enfermedades, conocidas como laminopatías, como la progeria o el envejecimiento precoz.

Un estudio en el que han participado investigadores de la UB afirma que las alteraciones en los niveles de una de estas proteínas, la lamina B1, contribuyen a la degeneración de diferentes poblaciones neuronales cerebrales en la enfermedad de Huntington. Causada por una mutación en el gen de la huntingtina, esta patología presenta movimientos involuntarios, déficit cognitivo y trastornos psiquiátricos, y aún no tiene cura.

Según el estudio, publicado en la revista Medicina Molecular EMBO, estos resultados abren nuevas vías terapéuticas para el tratamiento de esta enfermedad, ya que las investigaciones muestran que la normalización farmacológica de los niveles de lamina B1 mejora los síntomas cognitivos en un modelo transgénico de la enfermedad.

El estudio cuenta con la participación de investigadores del Instituto de Neurociencias de la Universitat de Barcelona (UBNeuro), el Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), y está dirigido a cargo de Esther Pérez-Navarro, profesora titular de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud.

Entre los participantes en el estudio también se encuentran investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG), la Universidad Pompeu Fabra, el Instituto de Oncología Vall d’Hebron y la Universidad de Cambridge (Reino Unido).

Una técnica innovadora para analizar el núcleo celular

El aumento del nivel de lamina B1, una proteína en el núcleo celular, causa una enfermedad rara, la leucodistrofia autosómica dominante, que presenta un déficit motor y cognitivo y desmielinización en el sistema nervioso central. En este estudio, los investigadores analizaron el impacto a nivel fisiológico, transcriptómico y epigenético de estas alteraciones en la enfermedad de Huntington.

Para ello, utilizaron los experimentos en un modelo de ratones transgénicos de la patología y muestras cerebrales post mortem de pacientes. Uno de los aspectos más relevantes del estudio es el desarrollo de una técnica innovadora, la proyección de imagen en suspensión nuclear activada por fluorescencia (FANSI) para identificar y analizar el núcleo neuronal de poblaciones específicas en el cerebro. “Esta técnica podría ser utilizada por otros grupos de investigación”, apunta Esther Pérez-Navarro.

Además —añade la investigadora—, hemos aplicado la técnica de secuenciación ChIP en colaboración con otros grupos de investigación expertos en esta técnica y la interpretación de resultados: los grupos liderados por Mashami Narita, de la Universidad de Cambridge, y Luciano Di Croce, de CRG. Esto nos permitió analizar cómo la alteración de niveles en lamin B1 puede implicar cambios en la transcripción de genes ”.

Esther Pérez-Navarro, Profesora Titular de Universidad, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Barcelona

Más tarde, los investigadores administraron ácido betulínico a los ratones, un fármaco que puede restaurar parcialmente los niveles de lamina B1, para probar el efecto de la enfermedad en modelos de ratones. La normalización de los niveles de esta proteína en el núcleo de poblaciones neuronales palia las disfunciones motoras y cognitivas en animales.

Según los investigadores, estos resultados muestran que el aumento del nivel de lamina B1 contribuye a la alteración de la función nuclear de neuronas específicas en el cerebro en la enfermedad de Huntington.

Pérez-Navarro afirma que “hasta la fecha no sabíamos que la alteración de esta proteína estuviera implicada en la fisiopatología de Huntington”, y cuestiona si esta alteración podría estar implicada en la degeneración neuronal de otras enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson.

El primer paso para diseñar nuevos fármacos

La identificación de este mecanismo molecular arroja luz sobre el diseño de nuevos fármacos para tratar una enfermedad que aún no tiene cura. “El ácido betulínico utilizado en esta investigación tiene otros efectos y, por lo tanto, necesitamos identificar fármacos específicos que se dirijan a la modulación de los niveles de lamina B1”, señala el investigador.

Además, este estudio podría tener implicaciones en la identificación de nuevos biomarcadores de la enfermedad. En este sentido, el objetivo futuro de los investigadores es determinar si los niveles de lamina B también se alteran en células externas al cerebro, como las células sanguíneas y los fibroblastos (células de la piel).

“Los beneficios de este estudio en una enfermedad como la de Huntington, asociada a una mutación genética, es que podemos analizar estos cambios en los portadores que aún no presentan síntomas y monitorearlos en el tiempo. Para realizar estos estudios estamos trabajando con el Departamento de Trastornos del Movimiento (Jesús Pérez y Jaime Kulisevsky) del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, centro destacado en esta enfermedad ”, concluye el investigador.

Fuente:

Referencia de la revista:

Alcalá ‐ Vida, R., et al. (2020) El aumento específico del tipo de neurona en la lamina B1 contribuye a la disfunción nuclear en la enfermedad de Huntington. Medicina Molecular EMBO. doi.org/10.15252/emmm.202012105.

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