La combinación de interferón-α y nafamostat inhibe el SARS-CoV-2 in vivo


La continua propagación del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) da como resultado muchas infecciones nuevas, que a menudo se manifiestan como la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). La devastación económica y más de 3,8 millones de muertes han dado urgencia a la tarea de contrarrestar esta pandemia.

Un nuevo estudio, publicado como preimpresión en bioRxiv* servidor, muestra que una combinación del interferón-α biológico y la molécula pequeña nafamostat son eficaces contra la infección por SARS-CoV-2 in vitro, así como in vivo.

Estudio: La combinación de Nafamostat-interferón-alfa suprime la infección por SARS-CoV-2 in vitro e in vivo.  Haber de imagen: Cristian Moga / Shutterstock

Fondo

En ausencia de fármacos antivirales eficaces y seguros, útiles por sí mismos para inhibir el virus, la atención se ha centrado en la posible utilidad de las combinaciones de fármacos. El sinergismo es una ventaja potencial de tales combinaciones, ya que puede permitir dosis más bajas de medicamentos y menos efectos secundarios. Además, podría proporcionar una cobertura más amplia de variantes emergentes de preocupación (COV) del virus que resisten la neutralización por anticuerpos monoclonales o naturales terapéuticos existentes.

Varios estudios anteriores del mismo equipo de investigadores han demostrado que la combinación de remdesivir con camostat e IFN-α inhibe la infección por SARS-CoV-2 en organoides pulmonares humanos, siendo este último eficaz también en hámsteres.

Efectos sinérgicos en células y en modelos animales.

El nafamostat es un análogo de camostat, siendo este último un fármaco aprobado originalmente como anticoagulante de acción corta y también utilizado para tratar la pancreatitis. Ahora se está reutilizando para el tratamiento de COVID-19 y se está sometiendo a ensayos clínicos para este uso, al igual que el IFN-α y sus formas pegiladas.

Se descubrió que la combinación de IFN-α pegilado (Pegasys) y nafamostat previene la muerte de las células infectadas con SARS-CoV-2, aunque Pegasys) fue menos eficaz para inhibir la replicación del SARS-CoV-2 en comparación con la forma no pegilada. Por el contrario, nafamostat tiene una mayor eficacia que camostat.

La combinación mostró una fuerte sinergia, mostrando que la concentración de cada componente podría reducirse manteniendo una alta eficacia contra el virus.

En un modelo de hámster, el pretratamiento con estos dos fármacos protegió a los animales contra la infección cuando se expusieron al virus por vía intranasal. En comparación con los controles que recibieron solo un fármaco, que no recibieron ni los fármacos ni el virus, la combinación inhibió la replicación del virus de manera más eficiente.

La naturaleza sinérgica de la combinación in vivo también se demostró con este experimento.

¿Cómo actúan las drogas?

La actividad del IFN-α es regular al alza varios genes, incluido el inhibidor del activador del plasminógeno endotelial (SERPINE1), que también se sabe que inhibe la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2). Esta enzima es clave para activar el virus. proteína de pico para mediar la fusión virus-célula huésped y la entrada viral en la célula.

Nafamostat también inhibe esta enzima. La acción aditiva de ambas moléculas sobre el mismo factor huésped puede explicar la eficacia sinérgica de esta combinación.

Cuando se compara con un régimen que contiene un inhibidor de SERPINE1 así como los dos fármacos anteriores, la reducción en la síntesis de ARN viral refleja la inducida por nafamostat solo. Esto indica que se requiere SERPINE1 para que el IFN-α ejerza su actividad antiviral. También subraya el efecto beneficioso de utilizar múltiples inhibidores de TMPRSS2 para prevenir o suprimir el virus.

Otros efectos beneficiosos de la combinación

Además, mientras que el nafamostat es un inhibidor de la coagulación, que suprime las funciones de coagulación hiperactivas que se observan con el COVID-19 grave, se sabe que SERPINE1 induce un mayor riesgo de trombosis. Por tanto, la combinación podría cancelar este conocido efecto adverso de la inducción de SERPINE1 por IFN-α.

La combinación de estos medicamentos también puede reducir las probabilidades de otros efectos adversos. También puede ser posible utilizar diferentes vías de administración y así mejorar la comodidad de uso.

¿Cuáles son las implicaciones?

Este cóctel de fármacos también puede ser útil contra otros virus dependientes de TMPRSS2, incluidos otros coronavirus y virus de la influenza. Los estudios adicionales deben centrarse en identificar otras combinaciones sinérgicas de medicamentos antivirales y, por lo tanto, ayudar a proteger contra este y otros virus emergentes.

El tiempo de respuesta a las enfermedades virales más recientes podría acortarse de manera significativa, con medicamentos efectivos disponibles para cubrir el período necesario para desarrollar vacunas y salvar así muchas vidas.

Por lo tanto, nuestro estudio puede proporcionar una solución proactiva para la pandemia en curso y los posibles brotes futuros de coronavirus, que todavía se requieren con urgencia en muchas partes del mundo.”, Escriben los investigadores.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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