La elección adecuada del grupo de control anula la mayoría de los marcadores genéticos observados para COVID-19 grave, sugiere un estudio


Con más de 127,8 millones de casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ya documentados, y muchos millones más que sin duda han pasado desapercibidos, la pandemia actual no muestra signos de disminuir pronto. Causado por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), este brote se ha caracterizado por la enorme escala de variación en el fenotipo clínico.

Un nuevo estudio se ocupa de la contribución genética a la enfermedad grave después de la infección por este virus, y muestra que la asociación de la gravedad con genes humanos específicos descritos en un estudio anterior no es obvia.

Estudio: asociaciones genéticas con COVID-19 grave.  Crédito de la imagen: NIAID / Flickr

¿SNP relacionados con la gravedad de la enfermedad?

El papel, disponible en el medRxiv* servidor de preimpresión, explora los 12 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), identificados en un estudio anterior, como vinculados a la gravedad de COVID-19.

En particular, el estudio anterior afirmó que ocho SNP se asociaron con el riesgo de ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Estos ocho SNP estaban dispersos por el genoma.

De manera similar, se suponía que un conjunto de seis SNP estaba relacionado con mayores probabilidades de hospitalización. Estos se identificaron a partir de un metanálisis de SNP superpuestos de varias bases de datos genómicas humanas: GenOMICC, Host Genetics Initiative y 23andMe. De los dos paneles, dos SNP eran comunes a ambos.

Este estudio anterior decidió sobre la importancia de los SNP utilizando controles de población. Estas conclusiones se evaluaron a partir de datos del Biobanco del Reino Unido.

Detalles del estudio

Los investigadores analizaron si estos dos conjuntos de SNP eran capaces de predecir el COVID-19 grave después de la infección por el virus. Para hacer esto, combinaron los dos paneles como puntajes de riesgo poligénico (PRS), lo que ayudó a predecir el riesgo de enfermedad grave.

De más de 8,600 participantes activos, con una prueba positiva para el virus, los resultados de la prueba de SNP estaban disponibles para más de 8,300 de ellos. En lugar de consultar los registros individuales para obtener puntuaciones objetivas de la gravedad de la enfermedad, los investigadores decidieron que las pruebas realizadas en un entorno hospitalario indicaban una enfermedad grave (27%).

El resto, de forma ambulatoria, fueron de casos leves o asintomáticos (73%).

¿Cuáles fueron los resultados?

Para cada uno de los SNP, los investigadores calcularon las PRS a partir de las estimaciones de riesgo ajustadas. De los 12 SNP, tres estaban relacionados con enfermedades graves, a saber, rs71325088, rs73064425 y rs9380142. Además, uno fue marginalmente significativo.

Sin embargo, todos mostraron tamaños de efecto más pequeños en el análisis actual, en comparación con el informe original. Las probabilidades de enfermedad grave aumentaron solo entre un 7% y un 17% en el estudio actual, en comparación con las probabilidades entre el 30% y el 200% en Pairo-Castineira et al. informe.

Sin embargo, ambos PRS fueron incapaces de distinguir los casos de COVID-19 de los controles, lo que muestra una asociación muy pequeña con el riesgo de gravedad. Esto puede deberse al uso de controles de población.

El problema del uso de controles de población

Cuando se utilizan controles de población, se espera que sesguen las asociaciones observadas hacia el nulo. Si es así, la sustitución de pacientes con COVID-19 asintomáticos o leves como controles debería aumentar el tamaño del efecto de los loci asociados al riesgo putativos que se encuentran en los controles de la población.

Esto no se ha demostrado en el análisis actual. Un primer diagrama de COVID-19 Host Genetics Initiative Release Manhattan tampoco mostró regiones comunes de asociación, excepto el locus 3p21.31. En estos gráficos, este locus fue la única región de asociación en el análisis de pacientes COVID-19 hospitalizados frente a pacientes COVID-19 no hospitalizados.

Por el contrario, en el metanálisis de COVID-19 hospitalizado frente a controles de población, hubo siete áreas de asociación.

De estos, había tres regiones superpuestas con el gráfico para el metanálisis de COVID-19 frente a controles de población, donde el primero incluía todas las infecciones por COVID-19. Esto incluye la región 3p21.31.

El locus 3p21.31 también se ha detectado en estudios anteriores basados ​​en el control de la población, y dos de los SNP, rs71325088 y rs73064425, mencionados en el informe anterior, se encuentran en esta región. Estos dos también se encuentran asociados cuando se utilizan individuos infectados como controles, aunque el tamaño es menor.

En otras palabras, los SNP que se supone que son un marcador de COVID-19 grave pueden haber estado asociados con la susceptibilidad al virus.

Trascendencia

Los investigadores sugieren que el uso de controles de población en el artículo anterior podría haber llevado a la identificación de SNP que están asociados con el riesgo de infección por SARS-CoV-2 en lugar de con la gravedad de la enfermedad. Este problema ha sido señalado por otros científicos al utilizar controles de población.

Por lo tanto, los estudios grandes con controles de población pueden no ser útiles para descubrir los factores de riesgo de COVID-19 grave. “Instamos a tener cuidado en la interpretación de los resultados de los estudios a gran escala que utilizan controles de población e invitamos a debatir sobre este tema.. “

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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