La gravedad de COVID-19 podría estar relacionada con la variación genética


El alcance de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es asombroso. Entre los peores aspectos de la enfermedad se encuentra la inmensa incertidumbre sobre el curso clínico, algunos desarrollan COVID-19 grave o crítico, y a menudo mueren a causa de él, mientras que otros permanecen asintomáticos o solo presentan síntomas leves en todo momento. Una nueva preimpresión que aparece en el medRxiv* servidor en diciembre de 2020 describe algunos factores genéticos potencialmente importantes en el huésped que pueden dar forma a los síntomas y signos clínicos de la enfermedad.

Crédito de la imagen: las variantes comunes en el locus 21q22.3 influyen en la expresión del gen MX1 y la susceptibilidad al COVID-19 severo.  John Ariya / Shutterstock

Loci genéticos relacionados con la gravedad en estudios anteriores

Un estudio reciente informó el resultado de un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) que mostró dos loci genéticos posiblemente relacionados con una mayor susceptibilidad al proceso de la enfermedad. El primero estaba en el cromosoma 3, que codifica una serie de genes que pueden tener un papel funcional en la enfermedad COVID-19. El segundo estaba en el cromosoma 9, que también alberga el grupo sanguíneo ABO. Un segundo estudio reciente demostró la presencia de mutaciones genéticas poco comunes en la vía del interferón tipo I que contribuyen al riesgo de neumonía grave o crítica en COVID-19. Incluso más recientemente, dos informes de GWAS separados mostraron evidencia de que los dos primeros loci de susceptibilidad estaban realmente asociados con un alto riesgo de enfermedad grave. Estos estudios también identificaron nuevas variantes en loci severos en los cromosomas 19, 12 y 21 que estaban vinculados a COVID-19 severo.

Detalles del estudio

El estudio actual tuvo como objetivo explorar la posibilidad de que haya algunas variantes en ciertos loci en el cromosoma 21 cerca de los genes que codifican TMPRSS2 y MX1. Examinaron los datos de GWAS de la Iniciativa de genética del huésped COVID-19 y mapearon el cromosoma 21 en un mapeo profundo. Descubrieron que, de hecho, las variantes que se encuentran comúnmente se asociaron significativamente con COVID-19 grave.

En una gran cohorte de más de 908 494 individuos de Europa, los investigadores encontraron cinco polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el locus TMPRSS2 / MX1, que se asociaron con una enfermedad menos grave. La cohorte incluyó ~ 6.400 casos graves y más de 9.00.000 controles. Se encontró la misma asociación en dos cohortes asiáticas, con los cinco SNP, y se confirmaron dos y un SNP en las cohortes africanas e italianas, respectivamente.

Usando el parámetro de loci cuantitativo de expresión (eQTL) para evaluar la relación entre las variantes genéticas y la expresión génica, de los SNP asociados con la enfermedad más significativamente, encontraron que los cinco SNP principales mostraban señales de eQTL para MX1 en la sangre. Los alelos menores de estas variantes, el gen expresado con menos frecuencia, se correlacionó con niveles más altos de MX1. MX1 es una proteína metabolizadora de guanosina trifosfato (GTP) que participa en las respuestas antivirales celulares, inhibiendo la replicación viral. Es inducida por las vías del interferón de tipo I y III.

De los otros SNP, 9/14 no mostró tales señales, excepto uno. Los alelos menores de 4/5 SNP también se correlacionaron inversamente con la expresión de TMPRSS2. Uno de estos alelos menores es, además, un eQTL para TMPRSS2 en osteoblastos después del tratamiento con dexametasona.

El descubrimiento de factores genéticos del huésped que puedan explicar las marcadas diferencias en las características clínicas de COVID-19 es importante, no solo para comprender la patogenia de la enfermedad, sino también para identificar dianas terapéuticas que responderán a los medicamentos. Las células huésped humanas expresan tanto la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como la serina proteasa transmembrana TMPRSS2. Los autores postularon que las variantes genéticas con TMPRSS2 reducido y MX1 más alto pueden estar relacionadas con un mejor resultado después de la infección por SARS-CoV-2.

Enriquecimiento de SNP en regiones reguladoras y análisis eQTL.  Se muestran (a) los enriquecimientos de veces estadísticamente significativos (P <0,05 después de la corrección de Bonferroni) de SNP en regiones de ADN reguladoras activas en diferentes tejidos.  Gráficos de violín eQTL entre genotipos de rs3787946 (b) y rs3787946 (c) con expresión de MX1 y TMPRSS2 de la expresión de genotipo-tejido (GTEx).

Enriquecimiento de SNP en regiones reguladoras y análisis eQTL. Se muestran (a) los enriquecimientos de veces estadísticamente significativos (P <0,05 después de la corrección de Bonferroni) de los SNP en las regiones de ADN reguladoras activas en diferentes tejidos. Gráficos de violín eQTL entre genotipos de rs3787946 (b) y rs3787946 (c) con expresión de MX1 y TMPRSS2 de la expresión de genotipo-tejido (GTEx).

¿Cuáles son las implicaciones?

Estos cinco SNP no solo mostraron una alta frecuencia, sino que los alelos menores fueron mucho menos comunes entre los casos más graves, lo que sugiere que desempeñan un papel protector. La reproducibilidad de estos SNP en múltiples cohortes sugiere que el locus q22.3 en el cromosoma 21 es “un nuevo locus de susceptibilidad al resultado desfavorable de COVID-19 y sugiere que los mecanismos moleculares subyacentes a esta predisposición genética pueden ser comunes entre individuos con diferentes etnias”.

Los SNP aquí están enriquecidos en las regiones que regulan las células madre pluripotentes y el timo. Este último está relacionado con la inmunidad adaptativa, pero sufre una disminución funcional con la edad. La tendencia inflamatoria asociada con la senescencia inmune del envejecimiento es un factor clave en muchas respuestas inmunes. Es significativo que tanto el envejecimiento como las enfermedades inflamatorias relacionadas con la edad estén asociadas con COVID-19 grave. La asociación de estas variantes genéticas con un timo disfuncional podría ser otra explicación de este vínculo con el COVID-19 grave.

Los hallazgos también muestran que MX1 posiblemente esté relacionado con el fenotipo clínico en COVID-19, apoyando las conclusiones de un estudio reciente que sugiere que esta molécula es un efector contra el SARS-CoV-2. Otros hallazgos de apoyo incluyen una mayor expresión de MX1 en individuos infectados y en aquellos con cargas virales más altas. Los niveles de MX1 son más bajos con la edad.

Las mutaciones que inactivan la vía del interferón tipo I son recurrentes en pacientes con COVID-19. En este sentido, el estudio actual respalda “la evidencia de que el uso de medicamentos, que activa la señalización de IFN, podría ser un tratamiento eficaz para prevenir el resultado adverso de la enfermedad”. Si bien los interferones de tipo I o III se utilizan en ensayos clínicos para prevenir o tratar COVID-19, pueden mejorar o inducir una tormenta de citoquinas con resultados mortales. Por lo tanto, “es muy importante generar nuevos medicamentos que tengan la capacidad de estimular la respuesta inmune del huésped mientras controlan el daño tisular”.

Se encuentra que la variante de codificación rs12329760 está vinculada a un TMPRSS2 más bajo en los osteoblastos después del tratamiento con dexametasona. Esta droga es un poderoso antiinflamatorio. Esta variante es poco común entre los pacientes chinos con COVID-19 con enfermedad crítica. El modelado predice que puede reducir la entrada viral en las células desestabilizando la unión de TMPRSS2 y ACE2. Por lo tanto, estos SNP también pueden afectar las funciones de TMPRSS2. Descubrir las funciones de estas variantes del gen regulador MX1 ​​puede ser de gran ayuda para iniciar nuevas vías terapéuticas para esta condición letal.

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