La inmunidad humoral desarrollada por la vacuna de ADN INO-4800 es eficaz contra las variantes del SARS-CoV-2


Un equipo de científicos internacionales demostró recientemente que los anticuerpos generados en respuesta a la vacuna de ADN INO-4800 pueden neutralizar eficazmente algunas de las variantes recientemente surgidas del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), como G614, 501Y.V1 y 501Y.V2. El estudio está disponible actualmente en el bioRxiv* servidor de preimpresión.

Estudio: neutralización de virus vivos de las variantes 501Y.V1 y 501Y.V2 del SARS-CoV-2 después de la vacunación de hurones con INO-4800.  Haber de imagen: Numstocker / Shutterstock

Fondo

Las vacunas contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) que se están implementando actualmente en todo el mundo se han desarrollado principalmente contra la cepa original del SARS-CoV-2 (D614). Con la reciente aparición de nuevas variantes preocupantes (VOC), el mundo se enfrenta a un nuevo desafío de la eficacia de las vacunas existentes en las nuevas variantes virales. En este contexto, un conjunto creciente de pruebas ha sugerido que las mutaciones de pico presentes en estos COV pueden reducir la neutralización eficacia de anticuerpos desarrollados en respuesta a las vacunas COVID-19 o infecciones naturales con variantes virales circulantes previamente.

En el estudio actual, los científicos han investigado si los anticuerpos desarrollados en respuesta a una vacuna de ADN líder, INO-4800, pueden neutralizar eficazmente las variantes del Reino Unido (501Y.V1), Sudáfrica (501Y.V2) y G614 del SARS-CoV-2. . La vacuna, que ha sido desarrollada por Inovio Pharmaceuticals, San Diego, EE. UU., Contiene el proteína de pico-secuencia de codificación de la cepa original de Wuhan de SARS-CoV-2 como inmunógeno.

Estudios anteriores han demostrado que los anticuerpos inducidos por vacunas COVID-19 basadas en ARNm son menos efectivos para neutralizar los COV del Reino Unido y Sudáfrica. De manera similar, las muestras de suero obtenidas de pacientes con COVID-19 en Sudáfrica han mostrado una eficacia neutralizante significativamente reducida frente a la variante sudafricana.

Diseño del estudio

La vacuna INO-4800 examinada en el estudio tiene buenos perfiles de seguridad y eficacia en humanos, como se observó en los ensayos clínicos. Además, la vacuna se puede almacenar a temperatura ambiente, lo que es un beneficio adicional en relación con el transporte de la vacuna a lugares remotos.

Para inducir respuestas de anticuerpos anti-SARS-CoV-2, se inmunizó un total de 8 hurones por vía intramuscular con dos dosis de la vacuna INO-4800 en un intervalo de 28 días. Las muestras de suero se recogieron el día 35 y el día 42 después de la vacunación para asegurar una seroconversión suficiente.

Usando células Vero, se llevaron a cabo ensayos de inhibición del efecto citopático (CPE) para examinar la eficacia de neutralización del virus de sueros de hurón inmunizados.

Observaciones importantes

Los científicos calcularon los títulos de neutralización promedio para cada muestra de suero frente a las variantes virales probadas. Los hallazgos indicaron que los títulos de neutralización contra G614 y 501Y.V1 eran comparables. Sin embargo, los títulos frente a la variante 501Y.V2 fueron significativamente más bajos (4 veces) que frente a las otras dos variantes.

Para realizar experimentos de modelado molecular, los científicos desarrollaron modelos de proteínas de pico completamente glicosiladas de tres variantes virales. Además, incluyeron una proteína de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) unida al dominio de unión al receptor de pico (RBD). Finalmente, simularon estos modelos en una solución acuosa utilizando un software especializado.

Los hallazgos de los experimentos de modelado molecular revelaron que las alteraciones estructurales en la variante 501Y.V2 eran más pronunciadas que en la variante 501Y.V1, lo que justifica aún más los títulos de neutralización más bajos observados contra 501Y.V2. De manera similar, se observaron alteraciones más extensas en el dominio N-terminal (DTN) de la variante 501Y.V2, con un grupo de mutaciones que incluía L18F, D80A, D215G y una deleción 242-244.

Ilustración de mutaciones en 501Y.V1 y 501Y.V2 en relación con la forma ancestral a) Estructura de la proteína espiga CoV2 del SARS glicosilada que destaca un monómero S1 (en azul) y las posiciones relativas del dominio N terminal (NTD) y la unión al receptor dominio (RBD) y el receptor ACE2 unido (en amarillo).  También se destaca la posición de D614G (común a todas las variantes probadas).  b) & c) Comparación lado a lado de las variantes 501Y.V1 y 501Y.V2 en el RBD, que muestra que la variante V2 tiene mutaciones K417N y E484K adicionales.  d) & e) Comparaciones lado a lado de las variantes 501Y.V1 y 501Y.V2 en el NTD, que muestran ubicaciones relativas de mutaciones y deleciones.  (Archivos de modelo disponibles en Materiales suplementarios).

Ilustración de mutaciones en 501Y.V1 y 501Y.V2 en relación con la forma ancestral a) Estructura de la proteína espiga CoV2 del SARS glicosilada que destaca un monómero S1 (en azul) y las posiciones relativas del dominio N terminal (NTD) y la unión al receptor dominio (RBD) y el receptor ACE2 unido (en amarillo). También se destaca la posición de D614G (común a todas las variantes probadas). b) & c) Comparación lado a lado de las variantes 501Y.V1 y 501Y.V2 en el RBD, que muestra que la variante V2 tiene mutaciones K417N y E484K adicionales. d) & e) Comparaciones lado a lado de las variantes 501Y.V1 y 501Y.V2 en el NTD, que muestran ubicaciones relativas de mutaciones y deleciones. (Archivos de modelo disponibles en Materiales suplementarios).

Se ha descubierto que la mutación N501Y presente en el pico RBD de la variante 501Y.V1 aumenta su afinidad de unión por el receptor ACE2 de la célula huésped. Además de la mutación N501Y, el pico RBD de la variante 501Y.V2 contiene otras dos mutaciones K417N y E484K. En conjunto, se ha descubierto que estas mutaciones aumentan la infectividad y la capacidad de evasión inmunitaria del virus.

Además, se espera que las mutaciones observadas en el DTN de la variante 501Y.V2 influyan en la presentación antigénica y las disposiciones de glicosilación de la proteína de la espiga. En conjunto, las alteraciones estructurales observadas en la variante 501Y.V2 justifican su potencia para reducir la capacidad neutralizante de los anticuerpos inducidos por INO-4800.

Importancia del estudio

El estudio revela que los anticuerpos inducidos por la vacuna de ADN INO-4800 pueden neutralizar eficazmente las variantes G614 y 501Y.V1 del SARS-CoV-2. Sin embargo, la vacuna no es igualmente eficaz contra la variante 501Y.V2.

La capacidad neutralizante 501Y.V2 de la vacuna INO-4800 es comparable a las vacunas COVID-19 basadas en ARNm desarrolladas por BioNTech / Pfizer y Moderna. Por el contrario, la vacuna basada en adenovirus desarrollada por Oxford / AstraZeneca ha mostrado una eficacia significativamente menor para neutralizar 501Y.V2.

Dadas estas observaciones, los científicos creen que ácido nucleicoLas vacunas basadas en COVID-19 son más efectivas que otros tipos de vacunas para neutralizar nuevos COV.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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