La investigación abre vías terapéuticas alternativas para el tratamiento del dolor crónico



Sobre la base de sus hallazgos anteriores, los científicos del grupo de Inmunofarmacología e Interactómica del Departamento de Infección e Inmunidad del Instituto de Salud de Luxemburgo (LIH), en colaboración con el Centro para el Descubrimiento de Medicamentos de RTI International (RTI), una investigación sin fines de lucro instituto, han demostrado que la conolidina, un analgésico natural derivado de la flor del molinillo y utilizado tradicionalmente en la medicina china, interactúa con el receptor opioide ACKR3 / CXCR7 recientemente identificado que regula los péptidos opioides producidos naturalmente en el cerebro.

Los investigadores también desarrollaron un análogo sintético de conolidina, RTI-5152-12, que muestra una actividad aún mayor sobre el receptor. Estos hallazgos, que fueron publicados el 3 de junio en la prestigiosa revista internacional Transducción de señales y terapia dirigida (Nature Publishing Group), avanzan aún más en la comprensión de la regulación del dolor y abren vías terapéuticas alternativas para el tratamiento del dolor crónico.

Los péptidos opioides son pequeñas proteínas que median el alivio del dolor y las emociones, incluida la euforia, la ansiedad, el estrés y la depresión, al interactuar con cuatro receptores clásicos (“interruptores moleculares”) en el cerebro. El Dr. Andy Chevigné, Jefe de Inmunofarmacología e Interactómica, y su equipo habían identificado previamente el receptor de quimiocinas ACKR3 como un quinto receptor opioide atípico novedoso, con alta afinidad por varios opioides naturales (Nature Communications, Meyrath et al. 2020). ACKR3 funciona como un “eliminador” que “atrapa” los opioides secretados y evita que se unan a los receptores clásicos, lo que reduce su actividad analgésica y actúa como regulador del sistema opioide.

En el estudio actual, los investigadores identificaron a ACKR3 como el objetivo más sensible para la conolidina, un alcaloide con propiedades analgésicas, mediante la selección de más de 240 receptores para determinar su capacidad para ser activados o inhibidos por esta molécula.

Confirmamos que la conolidina se une al receptor opioide ACKR3 recientemente identificado, mientras que no muestra afinidad por los otros cuatro receptores opioides clásicos. Al hacerlo, la conolidina bloquea ACKR3 y evita que atrape los opioides secretados naturalmente, lo que a su vez aumenta su disponibilidad para interactuar con los receptores clásicos. Creemos que este mecanismo molecular es la base de los efectos beneficiosos de este medicamento de uso tradicional sobre el alivio del dolor “.

Dra. Martyna Szpakowska, primera autora de la publicación y científica del grupo LIH Immuno-Pharmacology and Interactomics

Paralelamente a caracterizar la interacción entre conolidine y ACKR3, los dos equipos dieron un paso más. Los científicos desarrollaron una variante modificada de conolidina, a la que llamaron “RTI-5152-12”, que se une exclusivamente a ACKR3 con una afinidad aún mayor. Al igual que LIH383, un compuesto patentado desarrollado previamente por el Dr. Andy Chevigné y su equipo, se postula que el RTI-5152-12 aumenta los niveles de péptidos opioides que se unen a los receptores opioides clásicos en el cerebro, lo que resulta en una mayor actividad analgésica. Los equipos de investigación de LIH-RTI establecieron un acuerdo de colaboración y presentaron una solicitud de patente conjunta en diciembre de 2020.

“El descubrimiento de ACKR3 como un objetivo de conolidina enfatiza aún más el papel de este receptor recién descubierto en la modulación del sistema opioide y, en consecuencia, en la regulación de nuestra percepción del dolor”, dijo el Dr. Chevigné, autor correspondiente de la publicación y líder de la Grupo LIH de Inmunofarmacología e Interactómica.

“Nuestros hallazgos también podrían significar que la conolidina, y potencialmente también sus análogos sintéticos, podrían traer nuevas esperanzas para el tratamiento del dolor crónico y la depresión, particularmente dado el hecho de que se informó que la conolidina desencadena menos efectos secundarios perjudiciales, es decir, adicción. , tolerancia y problemas respiratorios, asociados con los fármacos opioides de uso común como la morfina y el fentanilo “.

Por tanto, nuestro trabajo podría sentar las bases para el desarrollo de una nueva clase de fármacos con mecanismo de acción alternativo, contribuyendo así a abordar la crisis de salud pública vinculada al creciente uso indebido y adicción a los opioides ”, dice el Dr. Ojas Namjoshi. coautor correspondiente de la publicación y científico principal del estudio en RTI.

“Una vez más, nos hemos basado en los hallazgos de nuestra excelente investigación fundamental y los hemos traducido en aplicaciones con el potencial de mejorar de manera tangible los resultados clínicos de los pacientes”, dijo el profesor Markus Ollert, director del Departamento de Infecciones e Inmunidad de LIH. “Agradecemos al Fondo Nacional de Investigación de Luxemburgo, al Ministerio de Educación Superior e Investigación ya la Comisión Europea su generoso apoyo”.

Fuente:

Referencia de la revista:

Szpakowska, M., et al. (2021) El analgésico natural conolidina se dirige al eliminador de opioides recién identificado ACKR3 / CXCR7. Transducción de señales y terapia dirigida. doi.org/10.1038/s41392-021-00548-w.

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