La investigación arroja nueva luz sobre las metástasis mortales de meduloblastoma

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Con los avances en la ciencia médica que impulsan el progreso contra los tumores cerebrales infantiles, hoy tres de cada cuatro pacientes jóvenes sobreviven al menos cinco años después del diagnóstico. Sin embargo, los resultados se ven desalentadores cuando las células malignas se diseminan o hacen metástasis.

Tal es el caso del meduloblastoma, un tipo de cáncer de cerebro que surge en el cerebelo, en la parte posterior de la cabeza. Aunque es poco común en términos absolutos (alrededor de 350 casos surgen cada año, el 60 por ciento de ellos en niños), el meduloblastoma es la forma más común y mortal de cáncer cerebral pediátrico. La metástasis en el revestimiento del cerebro o la médula espinal es responsable de prácticamente todas las muertes por esta enfermedad.

Ahora, la investigación dirigida por investigadores de la USC ha arrojado nueva luz sobre cómo el meduloblastoma viaja a otros sitios dentro del sistema nervioso central. El estudio, que apareció en la revista Informes de celda, mostró que una enzima llamada GABA transaminasa, abreviada como ABAT, ayuda a las metástasis a sobrevivir al entorno hostil alrededor del cerebro y la médula espinal y a resistir el tratamiento. Estos hallazgos pueden proporcionar pistas sobre nuevas estrategias para atacar las metástasis mortales de meduloblastoma.

“Este es uno de los primeros estudios que se enfoca en cómo el meduloblastoma se propaga a través de la perspectiva de la neurociencia”, dijo el autor correspondiente Josh Neman, PhD, profesor asistente de neurocirugía y director científico del Centro de Tumores Cerebrales de la USC en la Escuela de Medicina Keck. de la USC y miembro del Centro Oncológico Integral Norris de la USC. “Estos tumores no solo son inteligentes, sino que también utilizan cualquier medio para crecer. Ahora conocemos un marcador clave que usan las células rebeldes”.

Las células del cáncer de cerebro cambian para diseminarse

El meduloblastoma enfrenta un desafío sustancial en la diseminación a otras partes del sistema nervioso central. El líquido cefalorraquídeo que llena las cavidades dentro del cerebro, además de que rodea el cerebro y la médula espinal, carece de nutrientes para que las células cancerosas se alimenten.

Por lo que el líquido cefalorraquídeo carece de nutrientes, lo compensa en abundancia un aminoácido llamado GABA. El propósito principal de GABA en el sistema nervioso central es como neurotransmisor que disminuye los efectos de otras moléculas mensajeras en el cerebro y la columna vertebral. Sin embargo, las neuronas sanas del cerebelo también descomponen el GABA para obtener energía. La enzima ABAT ayuda en el proceso.

El estudio dirigido por Neman, su estudiante de doctorado Vahan Martirosian y sus colegas describe cómo las metástasis del meduloblastoma responden al ambiente estéril en el líquido cefalorraquídeo cambiando su metabolismo. Los científicos demostraron que las células en el sitio del tumor primario son bajas en ABAT en comparación con sus vecinas en el cerebro, mientras que las células de meduloblastoma viajeras son significativamente más altas en ABAT. Las metástasis evitan la inanición aumentando la producción de la enzima ABAT para que puedan alimentarse de GABA, en una especie de ejercicio microscópico de capa y espada con consecuencias mortales.

Otro efecto de ABAT es ralentizar la división celular. Esto resulta ser una ventaja para las metástasis del meduloblastoma, irónicamente, considerando que el cáncer se caracteriza por un crecimiento descontrolado. Debido a que la radioterapia y la quimioterapia afectan las células de crecimiento más rápido en el cuerpo, el aumento de ABAT ayuda a que las metástasis se conviertan en encubiertas y resistan el tratamiento.

“Cuando las células tumorales se calman, son muy peligrosas”, dijo Neman. “Las terapias actuales no funcionan perfectamente en estas células cancerosas silenciosas, y es por eso que finalmente sobreviven y se propagan”.

De hecho, los investigadores demostraron que las células tumorales ricas en ABAT eran más resistentes al cisplatino y la vincristina, tipos de quimioterapia comúnmente utilizados para tratar el meduloblastoma. Y las células del meduloblastoma no pudieron diseminarse a las paredes del cerebro y la columna sin ABAT.

Una comparación clave entre las células cerebrales cancerosas y sanas

La Informes de celda El estudio documenta una cadena de investigaciones diligentes en las que cada respuesta condujo a una pregunta adicional que los investigadores realizaron. El documento informa sobre más de tres docenas de experimentos individuales diseñados para comprender el metabolismo, la supervivencia y la proliferación de las células del meduloblastoma. Los métodos de los científicos abarcaron una amplia gama, desde el análisis de conjuntos de datos de ADN y ARN hasta el estudio del metabolismo de las células cultivadas en cultivo, desde el trabajo con modelos de laboratorio modificados genéticamente hasta el examen de muestras de tumores donadas por pacientes.

Según Neman, una herramienta particularmente poderosa que usó su equipo para comprender la propagación del meduloblastoma fue la comparación lado a lado de células cancerosas con células cerebrales sanas de varios tipos. En cierto modo, las metástasis de crecimiento lento parecían imitar los procesos observados en las neuronas, células que no se dividen ni se reproducen.

“Nuestro enfoque fue utilizar el campo emergente llamado neurociencia del cáncer, donde la neurobiología del desarrollo normal se encuentra con la biología del cáncer”, dijo. “La última célula silenciosa del cuerpo es la neurona, y estas células cancerosas están utilizando vías similares para convertirse en rebeldes y sobrevivir”.

Como próximos pasos en esta línea de investigación, Neman está liderando estudios preclínicos para probar si los medicamentos que inhiben ABAT detendrán las metástasis del meduloblastoma. Mientras tanto, su grupo de investigación profundizará en otros elementos del papel de ABAT en la enfermedad.

“Con la comparación neuronal, simplemente estamos tocando la punta del iceberg”, dijo. “Hay muchas más características de estas células tumorales inactivas que aún no hemos descubierto”.

Fuente:

Referencia de la revista:

Martirosiano, V., et al. (2021) El meduloblastoma usa la transaminasa GABA para sobrevivir en el microambiente del líquido cefalorraquídeo y promover la diseminación leptomeníngea. Informes de celda. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109302.

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