La nueva terapia dirigida proporciona un beneficio de supervivencia en el cáncer de pulmón con mutación KRAS G12C



Los resultados de la cohorte de fase II del estudio CodeBreaK 100 mostraron que el tratamiento con el inhibidor de KRAS G12C sotorasib logró una tasa de respuesta objetiva del 37,1% y una mediana de supervivencia global de 12,5 meses en pacientes previamente tratados con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de KRAS G12C (CPCNP). ), según investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Los hallazgos se presentaron hoy en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2021 y se publicaron en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra.

Los resultados del ensayo indicaron que la terapia dirigida era segura y tolerable en una población de pacientes tratados previamente. Los hallazgos informados convierten a sotorasib en el primer inhibidor de KRAS G12C que demuestra un beneficio de supervivencia general en un ensayo clínico de fase II de registro.

Sotorasib fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos el 28 de mayo de 2021, según los resultados del ensayo CodeBreaK 100 informados anteriormente. Es el primer inhibidor directo de KRAS que obtiene la aprobación regulatoria.

KRAS ha sido un objetivo terapéutico esquivo durante más de 30 años y se consideró “indiscutible”. Este ensayo proporciona evidencia convincente de que el KRAS mutante puede ser dirigido de manera exitosa y selectiva, lo que resulta en una prolongación significativa de la supervivencia sin comprometer la calidad de vida. Estos resultados, junto con la aprobación regulatoria de sotorasib, representan un hito importante para los pacientes con cáncer de pulmón con mutación de KRAS G12C, que ahora tienen una opción de terapia dirigida aprobada “.

Ferdinandos Skoulidis, MD, Ph.D., autor principal, profesor asistente de Oncología Médica Torácica / de Cabeza y Cuello

KRAS es el controlador oncogénico más común en el NSCLC, y se encuentra mutado en el 25-30% de los pacientes. El sotorasib (AMG 510) es un inhibidor irreversible y selectivo de molécula pequeña que se dirige a un tipo específico de proteína KRAS mutante llamada KRAS G12C, que se encuentra en aproximadamente el 13% de todos los adenocarcinomas de pulmón.

Un estudio revela un beneficio clínico rápido y duradero con efectos secundarios tolerables

El ensayo multicéntrico de un solo grupo inscribió a 126 pacientes con CPCNP con mutación KRAS G12C localmente avanzado o metastásico que habían progresado después de recibir inhibidores de puntos de control inmunitarios y / o quimioterapia a base de platino. El sotorasib es un fármaco oral que se toma una vez al día. El criterio de valoración principal fue la respuesta objetiva, evaluada por una revisión central independiente.

El estudio encontró una respuesta objetiva en 46 pacientes (37,1%), incluidas cuatro respuestas completas (3,2%) y 42 respuestas parciales (33,9%). Cien pacientes (80,6%) tuvieron control de la enfermedad, y los tumores se redujeron o se mantuvieron estables. La mediana de supervivencia general fue de 12,5 meses, la mediana de duración de la respuesta fue de 11,1 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,8 meses.

Las toxicidades fueron manejables y principalmente de bajo grado, y solo nueve pacientes (7,1%) interrumpieron la terapia debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento. De los 88 pacientes (69,8%) que tuvieron eventos adversos relacionados con el tratamiento, 25 (19,8%) fueron eventos de Grado 3 y uno (0,8%) fue un evento de Grado 4.

Los participantes del estudio tenían una edad media de 63,5 años y estaban divididos equitativamente (50%) entre hombres y mujeres. La mayoría de los pacientes (81,7%) eran blancos, seguidos de asiáticos (15,1%), negros (1,6%) y otras razas (1,6%). Los pacientes habían recibido hasta tres líneas de tratamiento previas y el 96,8% tenía enfermedad metastásica. Un total del 81% de los pacientes recibieron previamente tanto quimioterapia a base de platino como inhibidores de los puntos de control inmunológico.

“En ocho de cada 10 pacientes, el tumor se redujo o permaneció estable, y estos pacientes con frecuencia vieron una mejoría en sus síntomas”, dijo Skoulidis. “Pueden llevar una vida activa más prolongada, porque esta terapia dirigida no está asociada con ninguna toxicidad importante que pudiera afectar negativamente la calidad de vida del paciente”.

Sotorasib eficaz en subgrupos desafiantes y se están realizando más investigaciones

El estudio también analizó las respuestas entre los subgrupos moleculares y encontró resultados particularmente alentadores entre los pacientes con co-mutaciones de STK11, sin mutaciones concurrentes en KEAP1. La tasa de respuesta objetiva del 50% y la mediana de supervivencia libre de progresión de 11 meses en este grupo es notable porque los tumores con mutación STK11 tienden a responder mal a las terapias de atención estándar, incluidas la inmunoterapia y la quimioterapia.

Los investigadores del estudio también encontraron respuesta al sotorasib en otros subgrupos moleculares. El fármaco mostró una actividad amplia y constante en pacientes con una amplia gama de características iniciales relacionadas con la edad, las líneas terapéuticas anteriores y otros datos demográficos.

“Los resultados de estos estudios cambian la práctica, pero nuestro trabajo no está terminado”, dijo Skoulidis. “Se están realizando grandes esfuerzos para comprender los determinantes de la respuesta al sotorasib y para caracterizar el espectro completo de posibles mecanismos de resistencia. Estos resultados representan un paso fundamental en nuestro progreso contra los tumores mutantes KRAS y probablemente serán un trampolín para una eficacia aún mayor regímenes combinados. El futuro parece prometedor “.

Skoulidis informa el apoyo a la investigación de Amgen Inc. En el artículo se puede encontrar una lista completa de los coautores y sus divulgaciones. El estudio fue apoyado por Amgen Inc. y en parte por la Beca de Apoyo al Centro de Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud (P30 CA008748) en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering.

Fuente:

Referencia de la revista:

Skoulidis, F., et al. (2021) Sotorasib para cánceres de pulmón con mutación KRAS p.G12C. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra. doi.org/10.1056/NEJMoa2103695.

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